Geração de um Modelo de Decidualização Artificial em Camundongos com Ovariectomia para Pesquisa em Decidualização Endometrial

Com o desenvolvimento da tecnologia de reprodução assistida por humanos, a atual taxa clínica de gestação de fertilização in vitro-transferência embrionária (FIV-TE) atingiu ou até mesmo excedeu a da gravidez natural. Apesar disso, muitas pacientes na prática clínica de reprodução assistida ainda são submetidas a múltiplas transferências de embriões, mas não conseguem engravidar como desejado. No entanto, seu mecanismo molecular específico ainda não está claro, de modo que a intervenção clínica é ineficaz, o que é um dos desafios significativos enfrentados pela medicina^{reprodutiva1,2}.

Os fatores endometriais são responsáveis por cerca de dois terços das causas de falha da FIV³. A implantação do embrião humano é dividida em três etapas: posicionamento, adesão e invasão ^4,5,6. O endométrio materno passa por uma série de mudanças para atender a chegada do embrião. A formação de um “período de janela” de implantação proporciona condições favoráveis para a implantação embrionária ^7,8.

Na maioria dos mamíferos, após a adesão do blastocisto ao epitélio luminal do útero, as células estromais ao redor do blastocisto rapidamente começam a proliferar e se diferenciar, e a rápida remodelação do mesênquima muda sua forma e função, levando à implantação embrionária ^5,9,10. O rápido aumento do volume e do peso do sítio permite que o blastocisto fique embutido no estroma uterino, processo conhecido como decidualização¹¹. O estroma endometrial diferencia e remodela na preparação para a gestação, enquanto a transição das células estromais fornece espaço e novas conexões de sinalização para que as células deciduais desempenhem suas funções^12,13. As células estromais se transformam em células deciduais e secretam muitos fatores icônicos, como prolactina (PRL), proteína ligadora do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (Igfbp1), e assim por diante. Estudos têm mostrado que a decidualização anormal é uma das principais razões para o fracasso da implantação embrionária, mas a causa da decidualização anormal ainda não está clara e precisa ser mais bem elucidada ^1,14.

O modelo de decidualização artificial em camundongos é essencial para estudar o processo fisiológico e os mecanismos moleculares subjacentes à decidualização. A decidualização artificial (DA) refere-se principalmente ao processo de decidualização endometrial estabelecido por métodos artificiais para simular a gravidez ou o ciclo menstrual. Em termos morfológicos, há pouca diferença global entre a decidualização da gestação e a decidualização artificial^15,16. As glândulas uterinas existem no endométrio antes da forma de decídua e desaparecem após a decidualização. Em relação à expressão gênica, apenas uma pequena diferença é identificada entre a decidualização natural da gravidez (DNP) e a^DA15. Consequentemente, o modelo de decidualização artificial em camundongos pode simular a decidualização da gravidez para explorar a patogênese desconhecida e o novo tratamento de doenças reprodutivas humanas.

NPD, AD e decidualização in vitro (IVD) são três métodos para alcançar a decidualização em camundongos. O modelo da DNP depende da gestação natural e está mais próximo do estado fisiológico materno, incluindo os efeitos dos embriões. Comparar as diferenças entre os sítios de implantação e não-implantação é uma abordagem mais fisiológica e conveniente para estudar a decidualização. O modelo AD foi desenvolvido usando uma injeção intrauterina de óleo de gergelim como estimulante para induzir a decidualização em uma rata pseudogestante acasaladas com machos vasectomizados para evitar o impacto dos embriões. Ambos os modelos de DNP e DA desempenham papéis essenciais em diferentes propósitos de pesquisa, mas não podem evitar a falha no acasalamento e as diferenças intragrupo causadas pelas diferentes atividades do metabolismo hormonal materno. IVD é um método que depende do tratamento de estrogênio e progesterona combinados em nível celular, que requer condições experimentais mais rigorosas e capacidade operacional. No entanto, o modelo in vitro não consegue simular completamente a resposta decidual em condições fisiológicas¹⁵. Portanto, propomos um método de indução simples e aprimorado modificado da DA tradicional para reduzir o efeito dos hormônios endógenos na decidualização. Baseado em garantir o sucesso da indução da decidualização, ele está mais próximo do estado fisiológico e mais adequado para experimentos que precisam excluir fatores embrionários.