Дуральная стимуляция и периорбитальное тестирование фон Фрея на мышах как доклиническая модель головной боли

Боль при мигрени остается серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. Всемирная организация здравоохранения оценивает его как шестое наиболее распространенное заболевание в мире, поражающее чуть менее 15% населения Земли¹ и вызывающее существенное социально-экономическое бремя для общества ^2,3. Варианты лечения и их эффективность были неоптимальными и обеспечивают только симптоматическое облегчение и существенно не изменяют патофизиологические события, которые вызывают возникновение мигрени ^4,5. Отсутствие успеха лечения, вероятно, связано с тем, что мигрень является многофакторным расстройством, патология которого плохо изучена, что приводит к ограниченному числу терапевтических целей. Мигрень также сложно полностью уловить на животных моделях, особенно учитывая, что диагноз мигрени ставится на основе вербального общения с пациентами, которые описывают свой опыт с признаками мигрени, такими как аура, головная боль, светобоязнь и аллодиния. Несмотря на это, важно отметить, что последние достижения в лечении мигрени в настоящее время превосходят методы лечения многих неврологических состояний, которые были хорошо подтверждены доклиническими моделями. Например, моноклональные антитела и небольшие молекулы, которые нацелены на пептид, связанный с геном кальцитонина, или его рецептор были очень успешными в улучшении качества жизни страдающих мигренью и потенциально могут трансформировать клиническое ведение мигрени. Несмотря на то, что в понимании этого расстройства был достигнут прогресс, многое еще предстоит выяснить.

Основываясь на доклинических моделях на животных и исследованиях на людях, широко признано, что головные боли мигрени инициируются аберрантной активацией ноцицептивных волокон в мозговых оболочках, которые сигнализируют через тройничные и верхние шейные дорсальные ганглии 6,7,8,9,10. Несмотря на эту теорию, многие исследования по-прежнему используют системное введение лекарств для понимания основных механизмов, способствующих мигрени. Хотя системная дозировка лекарств существенно укрепила наше понимание, эти результаты напрямую не оценивают, играют ли местные действия в целевой ткани, представляющей интерес, роль в мигрени. И наоборот, в нескольких исследованиях использовался подход к стимуляции твердой мозговой оболочки; однако эти эксперименты требуют имплантации канюли с помощью инвазивной трепанации черепа и длительного времени восстановления^11,12. Из-за этих ограничений мы разработали минимально инвазивный подход к местной стимуляции твердой мозговой оболочки, где отсутствие трепанации черепа исключает послеоперационное восстановление и позволяет проводить немедленное тестирование на бодрствующих животных 12,13,14. Эти инъекции выполняются под легким изофлурановым наркозом и вводятся в месте соединения сагиттального и лямбдовидного швов у мышей.

Было разработано несколько подходов для оценки ноцицептивных поведенческих реакций у грызунов¹⁵. Кожная аллодиния была зарегистрирована примерно у 80% страдающих мигренью^16,17 и представляет собой потенциальную трансляционную конечную точку для использования у грызунов. В доклинических моделях применение нитей фон Фрея к подошвенной области лапы грызуна использовалось для оценки болевого поведения в доклинических моделях мигрени. Основным ограничением этого подхода является то, что он не тестирует головную область. Оценка лицевой гримасы использовалась для выявления болевого поведения у грызунов путем анализа выражений лица после индукции болевых стимулов^18,19. Тем не менее, его ограничения включают только захват реакций на острые раздражители, а не хронические орофациальные болевые состояния. Уход за лицом и снижение выращивания также считаются результатами поведенческих реакций в доклинических моделях мигрени^20,21. Ограничения первого включают трудности в дифференциации болевых реакций от обычного рутинного ухода и других ощущений, таких как зуд. В последнем случае поведение при выращивании обычно быстро снижается после введения грызунов в новые среды. Хотя каждая из этих поведенческих конечных точек ценна для понимания различных механизмов, которые способствуют болевым состояниям, существует острая необходимость в доклинических моделях болевых расстройств, таких как мигрень, для включения конечных точек, которые конкретно фиксируют реакции цефальной гиперчувствительности. Оценка тактильной гиперчувствительности периорбитальной кожи после дуральной стимуляции является методом, который может обеспечить лучшее понимание механизмов, способствующих мигрени, где сенсорные симптомы носят преимущественно цефальный характер. Здесь мы описываем метод введения веществ на твердую мозговую оболочку мыши как доклиническую модель мигрени. После применения дюралей мы также представляем подробный метод тестирования периорбитальной тактильной гиперчувствительности с использованием калиброванных нитей фон Фрея, применяемых в методе Диксона вверх-вниз.