استخدام مولد الهباء الجوي الشعري في الإنتاج المستمر للهباء الجوي الخاضع للرقابة للدراسات غير السريرية
Summary
يصف البروتوكول إعدادات واستخدام مولد الهباء الجوي الشعري للإنتاج المستمر للهباء الجوي الخاضع للرقابة من محلول سائل متعدد الأنواع ، مناسب لتوصيل الهباء الجوي الكبير الحجم بشكل ثابت (على سبيل المثال ، في دراسات استنشاق الجسم الحي ).
Abstract
يتم تشغيل مولد الهباء الجوي الشعري (CAG) مع مبدأ التبخر السائل الحراري من خلال تسخين السائل الإلكتروني في المرحلة الأولية ، يليه النوى والتكثيف المنظم من خلال مزيج من تدفق الهواء لتوليد الهباء الجوي ، كما هو الحال في السيجارة الإلكترونية (EC). و CAG مفيد بشكل خاص في توليد الهباء الجوي بكميات كبيرة بطريقة مستمرة ، في حالات مثل دراسات علم السموم بالاستنشاق في الجسم الحي ، حيث لا يكون استخدام ECs ممكنا. تتشابه الآثار الحرارية لتوليد الهباء الجوي من CAG من حيث درجة الحرارة المطبقة في EC ، مما يسمح للمحققين بتقييم أبخرة السوائل الإلكترونية على نطاق واسع وقابلية التكاثر. نظرا لأن تشغيل CAG يسمح للمستخدمين بالتحكم في المعلمات الحرجة مثل معدل تدفق السائل الإلكتروني ودرجات حرارة التسخين وتدفقات الهواء المخففة ، فإنه يسمح للمحققين باختبار تركيبات السائل الإلكتروني المختلفة في جهاز يتم التحكم فيه جيدا. وقد ثبت أن الخصائص، مثل حجم جسيمات الهباء الجوي، تخضع للتنظيم مع معدل تدفق الهواء فيما يتعلق بتدفق السائل الإلكتروني وتكوين السائل الإلكتروني. ومع ذلك، فإن المساعدة النقدية محدودة في تقييم القضايا المشتركة المتعلقة بالجماعة الأوروبية، مثل ارتفاع درجة حرارة عناصرها. نحن نسعى إلى إثبات أن CAG يمكن أن يولد الهباء الجوي القابل للتكرار والمستمر ، من خلال تقييم خصائص الهباء الجوي الكيميائي والفيزيائي باستخدام تركيبة سائلة إلكترونية مختارة. يصف البروتوكول معلمات التشغيل لمعدل تدفق السائل ومعدلات تدفق الهواء المخفف وإجراءات التشغيل التي تحتاج إلى تحسين تركيز الهباء الجوي وحجم الجسيمات المطلوبة لدراسة علم السموم في الجسم الحي . من خلال عرض النتائج التمثيلية للبروتوكول ومناقشة تحديات وتطبيقات العمل مع CAG ، نثبت أنه يمكن استخدام CAG بطريقة قابلة للتكرار. وتعمل التكنولوجيا والبروتوكول، اللذان تم تطويرهما من أعمال سابقة، كأساس للابتكارات المستقبلية لتحقيقات توليد الهباء الجوي التي يتم التحكم فيها في المختبرات.
Introduction
تحتوي السوائل الإلكترونية الشائعة على مزيج من البروبيلين غليكول والجلسرين والماء والنيكوتين والنكهات المختارة. لا يعتمد تكوين الهباء الجوي الناتج عن جهاز EC على التركيبة السائلة فحسب ، بل يعتمد أيضا على مادة الجهاز وتصميمه وخصائصه. ونتيجة لذلك، قد تحدث العديد من أجهزة EC تباينا كبيرا في ناتج الهباء الجوي1، بما في ذلك الإنتاج الخاص بالجهاز لمستويات مرتفعة من المكونات غير المرغوب فيها، وتباين حجم النفخة، والتغير في تدفق الهواء بسبب فتحات التهوية المسدودة، و”النفخ الجاف” (عندما تكون حاوية السائل فارغة تقريبا، مما يتسبب في ارتفاع درجة حرارة الجهاز لأن جزءا من الطاقة المسلمة لا يستخدم للتبخر السائل)2 . بالإضافة إلى ذلك ، فإن شحن أجهزة EC وإعادة تعبئتها وتنظيفها أثناء دراسات الاستنشاق طويلة الأجل سيصبح قيدا إضافيا كبيرا من حيث الخدمات اللوجستية3. لهذه الأسباب ، ينبغي النظر في مولدات الهباء الجوي الأخرى لإنتاج الهباء الجوي على نطاق واسع والتقييم السليم للتركيبات السائلة مع تجنب الاختلافات المرتبطة بالأجهزة في تكوين الهباء الجوي وتقليل حمل العمل 4,5. ومع ذلك، ينبغي أن تظل الهباء الجوي المولدة عن الأجهزة جزءا من استراتيجيات تقييم المخاطر، لأن مستويات بعض المكونات في أجهزة EC قد تكون أعلى من تلك الموجودة في مولدات الهباء الجوي الموحدة التي يتم التحكم فيها مختبريا بسبب خصائص التدفئة/التبريد للأجهزة6،7،8.
ونظرا لمحدودية المعلومات عن المتطلبات التنظيمية المتاحة حاليا، لا تزال أساليب تقييم السمية المحتملة للهباء الجوي الناتج عن السجائر الإلكترونية (EC) تتطور9،10،11. ومع ذلك ، فإن التقييم الدقيق في المختبر وفي الجسم الحي يتطلب توليد كميات مميزة جيدا وقابلة للتكرار من الهباء الجوي بمرور الوقت. من المؤكد أن إنتاج الهباء الجوي من جهاز EC مع نظام نفخ متحكم فيه سيكون العملية الأكثر تمثيلا من منظور استهلاك المستخدم. وبالنسبة لدراسات السمية التنظيمية، وبالنظر إلى مجموعة متنوعة من التركيبات السائلة المحتملة التي قد يعدها المستعملون بأنفسهم في كثير من الأحيان، وفي الوقت نفسه، تعديل بعض خصائص الجهاز (مثل الطاقة المسلمة)، فإن استخدام أجهزة EC لإجراء دراسات سمية التعرض المتكرر على المدى الطويل ليس تحديا فحسب، بل يحتمل أيضا أن يكون غير كاف.
يعمل مولد الهباء الجوي الشعري (CAG) – الذي طوره فيليب موريس 12,13 وتم تحسينه من قبل جامعة فرجينيا كومنولث14 – على مبدأ إنشاء نفاثة من تدفق البخار الساخن من الشعيرات الدموية المسخنة كهربائيا ، والتي يتم تبريدها لاحقا بالهواء المحيط ، مما يتسبب في تكوين نواة الجسيمات والتكثيف اللاحق ، مما يؤدي إلى تكوين الهباء الجوي. نظرا لأن نفس العمليات الفيزيائية تؤدي إلى تكوين الهباء الجوي في ECs (بصرف النظر عن توصيل السائل إلى الشعيرات الدموية بواسطة مضخة في CAG ، والتي ، في EC ، عادة ما يتم استبدالها بقوى شعرية تعمل على مادة الفتل التي تسحب السائل من الخزان في EC) ، فإن خصائص الهباء الجوي الناتج عن CAG تشبه إلى حد كبير خصائص الهباء الجوي EC14 (الشكل 1 ). يسمح CAG بإنتاج كميات كبيرة من الهباء الجوي ، مع متطلبات مناولة قليلة ؛ لذلك ، فهي مناسبة بشكل خاص لدراسات الاستنشاق في الجسم الحي.
CAG هو جهاز مختبري يتكون من أنبوب شعري ساخن متصل ببساطة بوحدة تحكم في درجة الحرارة وخزان سائل عبر مضخة تمعجية (الشكل 2A). يتم تسخين الشعيرات الدموية (160 مم ، 21 جم ، الفولاذ المقاوم للصدأ) بواسطة أربعة عناصر تسخين ، وكلها مضمنة في كتلة من الألومنيوم (الشكل 2B). عادة ما يتم ضبط درجة الحرارة على 250-275 درجة مئوية لتقليد ظروف تسخين الملف لجهاز EC15. يتم تسخين السائل الذي يتم ضخه عبر الشعيرات الدموية وتحويله إلى بخار ساخن يخرج من طرف الشعيرات الدموية. يتطلب تجميع CAG (الشكل 2C) عناصر إضافية لخلط البخار المتولد مع الهواء البارد وتشكيل الهباء الجوي. يؤدي الخلط المفاجئ للبخار الساخن الفائق التشبع مع تيار الهواء البارد إلى التنوي والتكثيف اللاحق ، مما يؤدي إلى تكوين الهباء الجوي (الشكل 2C). في تصميم CAG الخاص بنا (الشكل 3) ، يقوم تدفق هواء ساخن إضافي أولا بتبريد الجسم الخارجي وبعد ذلك يدور على طول كتل التسخين لتسخين تدفق الهواء ، مما يمنع ، في الوقت نفسه ، تكثيف التدفق العكسي السائل عند طرف الشعيرات الدموية وتثبيت انفجار البخار النفاث. بالإضافة إلى ذلك ، فإنه يخلق تدريعا غير مرغوب فيه للأبخرة الساخنة ، مما يؤثر على عملية التنوي. لهذا السبب ، يجب أن يكون معدل التدفق المطبق على تدفق الهواء هذا ضئيلا ويناسب الغرض من التطبيق. سيطلق على تدفق الهواء هذا اسم “تدفق الهواء الساخن” في جميع أنحاء هذه المخطوطة ، على الرغم من أنه يجب أن يكون مفهوما أن هذا التيار يتم تسخينه بشكل سلبي بواسطة كتل التسخين وليس عن قصد من قبل المستخدم.
معدل تدفق الهواء التبريد له تأثير قوي على حجم جزيئات الهباء الجوي المتولدة. في إنتاج الهباء الجوي لدراسات الاستنشاق في الجسم الحي ، سيحدد تدفق الهواء المخفف جرعة التعرض وقد يتعين تخفيفه أكثر قبل الوصول إلى غرفة التعرض. وإلى جانب التركيب الكيميائي للهباء الجوي، من الضروري توصيف توزيع حجم جسيمات الهباء الجوي (PSD) لضمان أن يكون الهباء الجوي المتولد مشابها للهباء الجوي الناتج عن الجماعات الأوروبية وضمن نطاق حجم جسيمات الاستنشاق الذي توصي به المبادئ التوجيهية لمنظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي (غالبا ما يتم قياسه من خلال افتراض الوضع الطبيعي لسجل PSD مع متوسط القطر الديناميكي الهوائي الشامل [MMAD] والانحراف المعياري الهندسي [GSD]).
يمكن أن يختلف MMAD للهباء الجوي المتولد اختلافا كبيرا اعتمادا على تصميم الجهاز ، والخصائص السائلة الفيزيائية والكيميائية للتركيبة (على سبيل المثال ، الكثافة واللزوجة والتوتر السطحي) ، ومعدل تدفق الهواء ، ودرجة الحرارة التي تملي الظروف الديناميكية الحرارية14،16،17. بالنسبة لتجارب التعرض في الجسم الحي ، يتكون تدفق الهواء بشكل عام من الهواء المكيف والمصفى عند 22 ± 2 درجة مئوية و 60٪ ± 5٪ رطوبة نسبية. يمكن بعد ذلك تخفيف الهباء الجوي المتولد بشكل أكبر اعتمادا على متطلبات الدراسة ، لتحقيق التركيزات المستهدفة في جو الاختبار. ثم يتم تسليمه عبر أنابيب زجاجية إلى غرفة التعرض من أجل تقليل فقدان الترشيح. في النتائج المعروضة هنا ، تم تحديد إعدادات درجة الحرارة وتدفق الهواء لإثبات أنه يمكن استخدام CAG للإنتاج المستمر للهباء الجوي الخاضع للرقابة مع PSD متسق وقابل للاستنشاق وتركيزات محددة لدراسات الاستنشاق في الجسم الحي.
في البروتوكول ، سنصف كيفية: 1) تجميع CAG ، 2) تحديد المعلمات المطلوبة لتوليد الهباء الجوي من CAG ، 3) إجراء توليد الهباء الجوي ، و 4) تحليل المكونات الفيزيائية والكيميائية ذات الأهمية في الهباء الجوي. بالنسبة لهذه العمليات الأولية ، نعتبر محلولا سائلا يعتمد على مزيج من مكونات تكوين الهباء الجوي: البروبيلين غليكول (PG) ، الجلسرين (VG) ، الماء والنيكوتين في أجزاء الكتلة الموصوفة. وأخيرا، سنشارك أمثلة على البيانات لتقييم خليط معقد متعدد الأنواع تم إنشاؤه في تجاربنا (يتضمن المكونات المذكورة أعلاه الممزوجة بمكونات نكهة إضافية). سنناقش النتائج والتحديات العامة إلى جانب إمكانية تطبيق هذا النهج التجريبي لتقييم هذه الخلائط.
Protocol
Representative Results
Discussion
يساعد توليد الهباء الجوي باستخدام CAG على تقليل تباين عمليات الهباء الجوي الخاصة بجهاز EC ، مما يسمح بإجراء تقييم موضوعي ويمكن التحكم فيه لتركيبة السائل الإلكتروني الهباء الجوي نفسها. وقد تبين أن الهباء الجوي الناتج عن CAG يمثل الهباء الجوي الناتج عن ECs7. يمكن توليدها بشكل متكرر بنفس التركيب والخصائص ، وبالتالي فهي مناسبة بشكل خاص لدراسات التعرض طويلة الأجل في الجسم الحي التي تتطلب كميات كبيرة من الهباء الجوي على مدى فترة طويلة من الزمن8.
إعداد CAG سهل التجميع نسبيا وسهل الصيانة. ومع ذلك، تظل بارامترات التشغيل، مثل معدل تدفق السائل ومعدلات تدفق الهواء ذات الصلة، حاسمة لإنتاج الهباء الجوي الخاضع للرقابة، الأمر الذي يتطلب تحسين الطريقة وفقا لغرض تطبيق الهباء الجوي الناتج عن CAG.
تظهر النتائج المقدمة في الدراسة الحالية أن معدل تدفق الهواء البارد له تأثير واضح على توزيع حجم جسيمات الهباء الجوي. تدفق هواء التبريد له تأثير مباشر ليس فقط على نواة الأبخرة المتولدة ولكن أيضا على التكثيف ، بسبب تبريد الأنابيب الداخلية التي يتدفق فيها الهباء الجوي المتولد. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الهباء الجوي الكثيف عرضة لتأثيرات تخثر كبيرة. هذه العمليات مجتمعة معقدة وتفاعلها وتأثيرها على تكوين الهباء الجوي يصعب تعميمه على السوائل الإلكترونية المحددة ودرجات الحرارة والتدفقات. إن تكوين تدفق الهواء التكميلي (الجاف أو المرطب بنسبة مئوية ثابتة من الرطوبة النسبية) – وخاصة محتوى الماء – سيؤثر على الحرارة وتبادل الكتلة ، مما يؤدي ليس فقط إلى نمو التكثيف المعدل لجزيئات الهباء الجوي ولكن أيضا إلى تكثيف الجدار. وبالتالي ، تعتبر التعديلات على معلمات هذه الطريقة لغرض الاستخدام من حيث التحكم في PSD17,19.
يمكن أن يؤدي وجود مواد كيميائية ذات قابلية ذوبان منخفضة أو نقاط غليان عالية إلى الحد من فعالية الهباء الجوي الناتج عن CAG بسبب هطول الأمطار داخل الشعيرات الدموية وانسداد الشعيرات الدموية بمرور الوقت. اعتمادا على المواد الكيميائية الموجودة في الهباء الجوي ، يجب ضبط درجة الحرارة لتشغيل CAG لتوليد البخار. بالإضافة إلى ذلك ، ينبغي تقييم استقرار الصيغة السائلة بانتظام. سيكون لإضافة المكونات ، بما في ذلك النكهات ، مع نقاط غليان مختلفة تأثير على تكوين الهباء الجوي النهائي14 وتقسيم الغاز السائل. قد يكون من الضروري تكييف درجة حرارة الشعيرات الدموية وتسخين تدفق الهواء لمنع التدفق العكسي وترسب السائل بالقرب من الشعيرات الدموية الساخنة ، مما قد يؤدي إلى توليد منتجات غير منضبطة من التدهور الحراري (مثل الكربونيل) بسبب المدة الطويلة للاحتفاظ بالسائل عند درجة حرارة عالية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن التحكم في درجة الحرارة المستخدمة لتوليد البخار في الشعيرات الدموية له تأثير على المكان الذي يبدأ فيه البخار في التكون في الشعيرات الدموية – كلما ارتفعت درجة الحرارة ، كلما تم تشكيل البخار في وقت مبكر. مع ارتفاع درجة حرارة الشعيرات الدموية ، سيستغرق البخار الخارج من الشعيرات الدموية وقتا أطول لتبريده بواسطة تدفق هواء التبريد ، وبالتالي ، سيبدأ في النواة والتكثف في الهباء الجوي بعيدا عن الطرف الشعري ، مما يساعد على تجنب تأثير التدفق العكسي19.
إن دراسات علم السموم الحالية للسائل الإلكتروني في الجسم الحي محدودة في إعادة إنتاج الهباء الجوي للسجائر الإلكترونية بسبب التعقيد اللوجستي لتلبية حجم الهباء الجوي المطلوب ، كما هو الحال في دراسة منظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي TG 41320. يقدم البروتوكول المقدم في هذه الدراسة نظرة عامة على تجميع CAG والإعدادات المستخدمة في Philip Morris International لتوليد الهباء الجوي في دراسات التعرض طويلة الأجل في الجسم الحي 18. ويمكن أن تكون هذه البيانات بمثابة نقطة انطلاق جيدة لمزيد من الضبط الدقيق في بيئة مختبرية أخرى (مثل نظم إيصال الأدوية21) أو للتكيف مع المتطلبات المحددة لدراسة معينة.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Materials
| Aluminium front cap | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | Purpose built, 1 x |
| Aluminium heating block, groove diameter 0.4mm | Phil Gunn Machine Co., Inc, VA, USA | B-505432 | 2 x |
| Aluminium rear cap | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | 1 x |
| Cambridge glass filter pads | GE Healthcare UK Limited | 9703-9654 | 44 mm diameter |
| Capillary 21 G SS, 160 mm | Phil Gunn Machine Co., Inc, VA, USA | 304H21RW | 1 x |
| Dry wipes | Contec Inc. , SC, USA | Prosat Wipes saturated with isopropyl alcohol | cleaning material |
| Flowmeter | TSI, Shoreview, MI, USA | 4100 Series, 0-20 L/min | or equivalent |
| Gilibrator-2 calibrator | Sensidyne, St-Petersburg FL, USA | Gilian Gilibrator-2 | Air flow calibrator |
| Glass Couplings | Labo Service, Kontich, Belgium | QVF | |
| Glass piping | Labo Service, Kontich, Belgium | QVF | Pipe 25 and 40 mm |
| Heating elements | Phil Gunn Machine Co., Inc, VA, USA | LDC01864 | 4 x |
| High heat grease | Lubriplate Lubricant Company, NJ, USA | High temperature multipurpose grease | CAG maintenance |
| Inner PEEK tube | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | 1 x |
| Magnetic stirrer | IKA-Werke GmbH & Co. KG, Staufen, Germany | C-MAG HS 4 | or equivalent |
| Micro impingers | Labo Service, Kontich, Belgium | Custom Built | |
| Outer SS tube | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | 1 x |
| PEEK adaptor | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | Purpose built, 1 x |
| Peristaltic pump | Watson-Marlow Fluid Technology Group, Falmouth, UK | Watson-Marlow 530 U | or equivalent |
| Push-in fitting | Festo Pte Ltd | NPQM-DK-M5-Q4-P10 | 1 x |
| Sample Column Extrelut NT3 cartridge | Merk Sigma-Aldrich | 115095 | |
| SS 25 mm assembly cap | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | Purpose built, 1 x |
| SS M8 lead screw | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | 3 x |
| SS M8 nut | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | 3 x |
| SS rear backing | Mecanique Buri S.A., La Chaux-de Fonds, Switzerland | Custom Built | Purpose built, 1 x |
| Temperature controller | Cole Parmer GmbH, Wertheim, Germany | Digi-Sense TC 9600 | or equivalent |
| Thermocouple type K | RS Components GmbH, Wädenswil, Switzerland | 814-0147 | 1 x |
References
- Williams, M., Talbot, P. Variability among electronic cigarettes in the pressure drop, airflow rate, and aerosol production. Nicotine and Tobacco Research. 13 (12), 1276-1283 (2011).
- Farsalinos, K. E., Voudris, V., Poulas, K. E-cigarettes generate high levels of aldehydes only in ‘dry puff’ conditions. Addiction. 110 (8), 1352-1356 (2015).
- Werley, M. S., et al. Toxicological assessment of a prototype e-cigaret device and three flavor formulations: a 90-day inhalation study in rats. Inhalation Toxicology. 28 (1), 22-38 (2015).
- Werley, M. S., et al. Non-clinical safety and pharmacokinetic evaluations of propylene glycol aerosol in Sprague-Dawley rats and Beagle dogs. Toxicology. 287 (1-3), 76-90 (2011).
- Werley, M. S., et al. Prototype e-cigarette and the capillary aerosol generator (CAG) comparison and qualification for use in subchronic inhalation exposure testing. Aerosol Science and Technology. 50 (12), 1284-1293 (2016).
- Williams, M., Villarreal, A., Bozhilov, K., Lin, S., Talbot, P. Metal and silicate particles including nanoparticles are present in electronic cigarette cartomizer fluid and aerosol. PLoS One. 8 (3), 57987 (2013).
- Bekki, K., Uchiyama, S., Ohta, K., Inaba, Y., Kunugita, N. Carbonyl compounds generated from electronic cigarettes. International Journal of Environmental Research and Public Health. 11 (11), 11192-11200 (2014).
- Flora, J. W., et al. Characterization of potential impurities and degradation products in electronic cigarette formulations and aerosols. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 74, 1-11 (2016).
- Tobacco Products Directive. Directive 2014/40/EU of the European Parliament and of the Council on 3 April 2014 Available from: https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/tobacco/docs/dir_201440_en.pdf (2014)
- Farsalinos, K. E., Le Houezec, J. Regulation in the face of uncertainty: the evidence on electronic nicotine delivery systems (e-cigarettes). Risk Management and Healthcare Policy. 8, 157-167 (2015).
- McNeill, A., Brose, L., Calder, R., Bauld, L., Robson, D. Evidence review of e-cigarettes and heated tobacco products 2018. A report commissioned by Public Health England. Public Health England. , (2018).
- Howell, T. M., Sweeney, W. R. Aerosol and a method and apparatus for generating an aerosol. US Patent. , (1998).
- Dutra, L. M., Grana, R., Glantz, S. A. Philip Morris research on precursors to the modern e-cigarette since 1990. Tobacco Control. 26, 97-105 (2017).
- Gupta, R., Hindle, M., Byron, P. R., Cox, K. A., McRae, D. D. Investigation of a novel Condensation Aerosol Generator: solute and solvent effects. Aerosol Science and Technology. 37 (8), 672-681 (2003).
- Geiss, O., Bianchi, I., Barrero-Moreno, J. Correlation of volatile carbonyl yields emitted by e-cigarettes with the temperature of the heating coil and the perceived sensorial quality of the generated vapours. International Journal of Hygiene and Environmental Health. 219 (3), 268-277 (2016).
- Hong, J. N., Hindle, M., Byron, P. R. Control of particle size by coagulation of novel condensation aerosols in reservoir chambers. Journal of Aerosol Medicine. 15 (4), 359-368 (2002).
- Taylor, G., Warren, S., McRae, D., Venitz, J. Human deposition and exposure studies with propylene glycol aerosols produced using the CAG technology platform. Respiratory Drug Delivery. 1, 183-190 (2006).
- Wong, E. T., et al. A 6-month inhalation toxicology study in Apoe -/- mice demonstrates substantially lower effects of e-vapor aerosol compared with cigarette smoke in the respiratory tract. Archive of Toxicology. 95 (5), 1805-1829 (2021).
- Shen, X., Hindle, M., Byron, P. R. Effect of energy on propylene glycol aerosols using the capillary aerosol generator. International Journal of Pharmaceutics. 275 (1-2), 249-258 (2004).
- Phillips, B., et al. Toxicity of the main electronic cigarette components, propylene glycol, glycerin, and nicotine, in Sprague-Dawley rats in a 90-day OECD inhalation study complemented by molecular endpoints. Food and Chemical Toxicology. 109, 315-332 (2017).
- Hindle, M., Cox, K. A., Gupta, R. Adding pharmaceutical flexibility to the capillary aerosol generator. Proceedings of Respiratory Drug Delivery IX. (Volume III). , 247-253 (2004).
