Química en flujo continuo: Reacción de Diphenyldiazomethane con p- nitrobenzoico ácido
Summary
Química de flujo lleva ambiental y ventajas económicas mediante el aprovechamiento de mezcla superior, transferencia de calor y costos beneficios. Aquí, ofrecemos un plan para transferir procesos químicos de lote a modo de flujo. La reacción de diphenyldiazomethane (DDM) con p– nitrobenzoico ácido, realizado en lotes y flujo, fue elegido para la prueba de concepto.
Abstract
Tecnología de flujo continuo ha sido identificado como instrumental para su medio ambiente y económico ventajas apalancamiento superior mezcla, transferencia de calor y ahorro a través de la estrategia “escalado hacia fuera” en contraposición a la tradicional “escalamiento para arriba”. Adjunto, divulgamos la reacción de diphenyldiazomethane con p– nitrobenzoico ácido en modo de lote y de flujo. Para transferir efectivamente la reacción de lote a modo de flujo, es esencial primero conducir la reacción en lote. Como consecuencia, la reacción de diphenyldiazomethane primero fue estudiada en lotes en función de la temperatura, el tiempo de reacción y concentración para obtener la información cinética y parámetros del proceso. La configuración de reactor de flujo de vidrio se describe y combina dos tipos de módulos de reacción con la “mezcla” y “lineal” microestructuras. Finalmente, la reacción de diphenyldiazomethane con p– nitrobenzoico ácido fue con éxito llevado a cabo en el reactor de flujo, con hasta un 95% conversión de la diphenyldiazomethane en el minuto 11. Esta prueba de reacción de concepto tiene como objetivo proporcionar la penetración para que los científicos consideran la competitividad, la sustentabilidad y la versatilidad en su investigación de la tecnología de flujo.
Introduction
Ingeniería y química verde están creando un cambio de cultura para la orientación futura de la industria1,2,3,4. Tecnología de flujo continuo ha sido identificada como instrumental por sus ventajas ambientales y económicas aprovechando la mezcla superior, transferencia de calor y ahorro a través de la estrategia “escalado hacia fuera” en contraposición a la tradicional “escalamiento encima de”5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Aunque las industrias de producción de productos de alto valor como la industria farmacéutica han favorecido durante mucho tiempo el procesamiento por lote, las ventajas de la tecnología se han convertido en atractivas debido a la competencia económica y los beneficios de la producción comercial de montaje 11. por ejemplo, cuando lote escalado de procesos, unidades de escala piloto deben ser construidas y operadas para determinar mecanismos de transferencia de masa y preciso de la temperatura. Esto es difícilmente sostenible y resta substancialmente de la vida patentes comercializable del producto. En cambio, proceso de flujo continuo permite las ventajas de escala hacia fuera, eliminando la fase de planta piloto e ingeniería asociaron producción escala-un importante incentivo económico. Más allá del impacto económico, tecnología continua también permite atómica y procesos eficientes de energía. Por ejemplo, mezcla mejorado mejora la transferencia de masa para sistemas bifásicos, lleva a mejores rendimientos, estrategias de recuperación de catalizador y sistemas de reciclaje posterior. Además, la capacidad para administrar con precisión la temperatura de reacción conduce a un control preciso de la reacción cinética y producto distribución12. El control de proceso mejorada, calidad de producto (selectividad de producto) y reproducibilidad son impactantes desde el punto de vista ambiental y financiero.
Reactores de flujo están disponibles comercialmente con una amplia variedad de tamaños y diseños. Además, fácilmente se puede lograr personalización de reactores para satisfacer las necesidades del proceso. Adjunto, divulgamos experimentos llevados a cabo en un reactor de flujo continuo de vidrio (figura 1). La Asamblea de microestructuras (161 mm x 131 mm x 8 mm) de cristal es compatible con una amplia gama de productos químicos y disolventes y es resistente a la corrosión en una amplia gama de temperaturas (-25-200 ° C) y presiones (hasta 18 bares). Las microestructuras y la disposición fueron diseñados para la mezcla de inyección múltiple, de alto rendimiento, tiempo flexible y transferencia de calor precisa. Todas las microestructuras están equipadas con dos capas fluídicas (-25-200 ° C, hasta 3 bar) para el intercambio de calor a ambos lados de la capa de reacción. Tasas de transferencia de calor están proporcional a la superficie de transferencia de calor e inversamente proporcional a su volumen. Estas microestructuras facilitan una óptima relación superficie a volumen para transferencia de calor mejorada. Hay dos tipos de microestructuras (es decir, módulos): “mezcla de” módulos y “lineal” (figura 2). Los módulos de “mezcla” en forma de corazón están diseñados para inducir turbulencia y maximizar la mezcla. En cambio, los módulos lineales proporcionan tiempo de residencia adicional.
Como prueba de concepto, seleccionamos la reacción bien-descrita de diphenyldiazomethane con ácidos carboxílicos13,14,15,16,17. El esquema de reacción se muestra en la figura 3. La transferencia inicial del protón del ácido carboxílico de la diphenyldiazomethane es lenta y es el paso de determinación de tasa. El segundo paso es rápido y produce el producto de la reacción y el nitrógeno. La reacción fue investigada inicialmente para comparar la relativa acidez de ácidos carboxílicos orgánicos en disolventes orgánicos (aprótico y protiques). La reacción es de primer orden en la diphenyldiazomethane y de primer orden en ácidos carboxílicos.
Experimentalmente, la reacción se llevó a cabo en presencia de exceso de ácido carboxílico (10 molares equivalentes). Como consecuencia, la tasa fue de pseudo primer orden con respecto a la diphenyldiazomethane. Entonces, la constante de velocidad de segundo orden puede obtenerse dividiendo la constante de velocidad de primer orden de pseudo obtenidos experimentalmente la concentración inicial del ácido carboxílico. Inicialmente, la reacción de diphenyldiazomethane con el ácido benzoico (pKa = 4.2) fue investigado. Lote, la reacción parece ser relativamente lento, llegando a cerca de 90% conversión en 96 minutos. Como la velocidad de reacción es directamente proporcional a la acidez del ácido carboxílico, elegimos como un socio de la reacción el ácido carboxílico más ácido, p– nitrobenzoico ácido (pKa = 3,4) para acortar el tiempo de reacción. La reacción de p– nitrobenzoico ácido con diphenyldiazomethane en etanol anhidro así fue investigada en lote y flujo (figura 4). Los resultados se proporcionan en detalle en la sección siguiente.
Cuando la reacción se lleva a cabo en etanol, se pueden formar tres productos: (i) Bencidrilo-4-nitrobenzoato, que resulta de la reacción de p– nitrobenzoico ácido con el difenilmetano diazonio intermedio; (ii) éter de etilo de Bencidrilo que se obtiene de la reacción del disolvente, etanol, con el difenilmetano diazonio; y nitrógeno (iii). La distribución del producto no fue estudiada como está bien documentado en la literatura; más bien hemos centrado nuestra atención a la transferencia de tecnología de la reacción por lotes a flujo continuo13,14,15. Experimentalmente se vigiló la desaparición de la diphenyldiazomethane. La reacción procede con un cambio de color vivo, que puede ser observado visualmente por espectroscopía UV-Vis. Esto resulta del hecho de que el diphenyldiazomethane es un compuesto fuertemente púrpura mientras que todos los otros productos de la reacción son incoloros. Por lo tanto, la reacción puede ser monitoreada visualmente de forma cualitativa y cuantitativamente seguida por espectroscopía UV (es decir, desaparición de la absorción de diazomethane difenil en 525 nm). Adjunto, divulgamos primero la reacción de diphenyldiazomethane y p– nitrobenzoico ácido en etanol en lotes en función del tiempo. En segundo lugar, la reacción fue transferida con éxito y llevó a cabo en el reactor de flujo de vidrio. El progreso de la reacción fue comprobado mediante el control de la desaparición de diphenyldiazomethane usando la espectroscopia de UV (en lote y flujo).
Protocol
Representative Results
Discussion
Química de flujo ha ganado mucha atención recientemente con un promedio de unos 1.500 publicaciones sobre el tema cada año en áreas de investigación de ingeniería (25%) y química (29%). Muchos procesos de éxito se han realizado en el flujo. En numerosos casos, química de flujo demostró a exhibir funcionamientos superiores a lotes para muchas aplicaciones como las preparaciones de farmacéuticamente activos30,31,32de productos nat…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Nos gustaría agradecer el regalo del reactor de flujo de vidrio Corning.
Materials
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
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