تحريض الوسيطة-طلائي التحولات في خلايا الورم اللحمي

تشير اللدونة المظهرية إلى انتقال عكسها بين الظواهر الخلوية، وينقسم عادة إلى نوعين، الظهارية إلى الوسيطة (EMT) التحولات والانتقالات الوسيطة إلى الظهارية (MET). هذا اللدونة المظهرية تلعب دورا هاما في العمليات العادية للالكائنات متعددة الخلايا، مثل التنمية والتئام الجروح ^1؛ ومع ذلك، يمكن لهذه الممرات نفسها والبرامج التعبير الجيني يؤدي أيضا إلى مرض، مثل التليف (إعادة النظر في ^{2 و 3 و 4)} والانبثاث سرطان (إعادة النظر في المراجع ^{5، 6، 7، 8).} خلال ورم خبيث، على سبيل المثال، EMT يعطل قطبية الخلية، والتفاعلات خلية خلية، ويعزز غزو ^{9 و 10.} معا، EMT المساهمةالصورة إلى حالة المظهرية التي تسهل نشر الخلايا السرطانية. وبالإضافة إلى ذلك، يؤدي EMT أيضا إلى مجموعة من التعديلات الأخرى المظهرية التي تدفع النمط الظاهري العدواني، بما في ذلك تحرير الخلايا السرطانية الأيض ^6، وتطوير المقاومة للأدوية ^{11، 12،} وزيادة الورم بدء قدرة ^{13 و 14} و استضافة التهرب المناعة ^15.

اللدونة المظهرية وقد درست جيدا في تطور سرطان. ومع ذلك، الأورام اللحمية أيضا يحمل تكيفية النمط الظاهري. ومن المثير للاهتمام، يبدو كما لو كان بعض من نفس السائقين من المرونة المظهرية في سرطان تسهم أيضا في اللدونة ساركوما والعدوانية. على سبيل المثال، وقد ثبت تعميم الخلايا السرطانية (CTCs) من مرضى ساركوما للتعبير عن EpCAM، وهو بروتين سطح الخلية التي عادة ما يتم العثور على خلايا الظهارية ^(16). عديدوليا هو، صنفت 250 عينات ساركوما الأنسجة الرخوة كما الظهارية مثل أو الوسيطة مثل القائم على التعبير الجيني. وكان المرضى في التوقيع العلامات البيولوجية مثل الظهارية تشخيص أفضل من المرضى الذين يعانون من مثل الوسيطة العلامات البيولوجية توقيع ^17. وهذا يتفق مع العديد من السرطانات، التي المرضى الذين يعانون من أكثر السرطانات مثل الظهارية لها نتائج أفضل مقارنة مع المرضى الذين يعانون من أكثر الأورام مثل الوسيطة ^18.

في حين أن بعض الأورام اللحمية عرض المؤشرات الحيوية ومسارات التعبير الجيني بما يتفق مع MET، الأسس الجزيئية لهذه اللدونة المظهرية لا تزال غير مفهومة. لدراسة الآليات والسائقين من MET في ساركوما وضعنا نموذجا للتحريض MET باستخدام اثنين من العوامل الظهارية محددة، والرنا الميكروي (مير) -200 الأسرة وgrainyhead مثل 2 (GRHL2). مير-200S أسرة مكونة من الرنا الصغيرة غير الترميز التي تنظم التعبير الجيني عن طريق الربط إلى 'UTRs 3 من MESSENالالماني RNA ومنع ترجمتها إلى البروتين. وتتكون الأسرة مير 200 من مجموعتين فرعيتين – واحدة تحتوي على 141 مير ومير-200A، والآخر بما في ذلك مير 200B، 200C مير، ومير 429. يتم إثراء أفراد العائلة مير 200 في الأنسجة الظهارية، ويرتبط فقدان مير-200S مع الانبثاث في سرطان ^19. وdownregulated الأسرة مير-200 أيضا في الأورام اللحمية الأنسجة اللينة مقارنة مع الأنسجة الطبيعية ^20. على غرار مير-200S، GRHL2 هو المنظم الرئيسي الذي هو مهم للتنمية الظهارية ^21. عامل GRHL2 النسخ يعمل بطريقتين لupregulate الجينات الظهارية، مثل E-كادهيرين: 1) في الخلايا الظهارية، GRHL2 يقمع مباشرة المنظم الرئيسي EMT، ZEB1 ^22؛ و2) GRHL2 ينشط مباشرة النسخ من الجينات الظهارية ^23. وقد أظهرت تحقيقاتنا السابقة التي التعبير المشترك لمير-200S وGRHL2 في خلايا الورم اللحميالحث على MET تشبه النمط الظاهري ^(24). هنا، نقدم بروتوكول مفصلة لإنشاء نموذج في المختبر من MET الاستقراء في خلايا الورم اللحمي استخدام التعبير خارج الرحم من مير-200S وGRHL2.