Aumento tempo di recupero e Diminuzione LPS Per studiare il nervo vago meccanismi di stimolazione in risposta infiammatoria limitati

L'immunità innata fornisce immediatamente prima linea di difesa contro le infezioni e malattie in una vasta gamma di organismi. Essa non solo avvia la risposta immunitaria primaria per eliminare la minaccia, ma svolge anche un ruolo fondamentale nell'attivazione e educare l'immunità adattativa che svolge risposte immunitarie secondarie in modo specifico agente patogeno. L'infiammazione è orchestrato da una pletora di citochine e chemochine, che a loro volta hanno la capacità di attrarre altre cellule immunitarie al sito di infezione e di indurre i segni cardinali di infiammazione, come rossore, gonfiore, dolore, perdita di funzione, e la febbre . La durata e l'intensità dell'infiammazione dipendono da diversi fattori, ma risolvere l'infiammazione e ripristinando l'omeostasi è un passo fondamentale per evitare l'insorgenza di malattie infiammatorie croniche. I recenti progressi nel campo delle neuroscienze e immunologia hanno svelato i meccanismi neurali specifiche con immenso potenziale terapeutico per il controllo inflinfiammazione sia nel sistema nervoso centrale e nella periferia. Uno di essi consiste nello colinergica via anti-infiammatori (PAC), noto anche come il riflesso infiammatoria, che è azionato dal sistema nervoso autonomo ^{4, 5.}

Attualmente è pensato che mediatori infiammatori attivano nervi sensoriali e inviare segnali relativi allo stato di infiammazione del sistema nervoso centrale. Una risposta riflessa viene quindi attivato attraverso il nervo vago efferente. Un ampio studio sui dettagli anatomici della PAC ha rivelato un modello parasimpatico-simpatico composto da due nervi, il nervo vago e nervo splenico, rispettivamente ^6. Nella PAC, il nervo vago colinergica efferente attivato termina nel ganglio celiaco mesenterico, causando l'attivazione del nervo splenico adrenergico da un meccanismo ancora da esplorare. Il nervo splenico, così attivato, si caratterizza per internovate in prossimità di cellule immunitarie nella polpa bianca, zona marginale, e polpa rossa della milza, la principale e organo obbligatorio della PAC ^{7, 8.} Norepinefrina (NE) dalle terminazioni nervose splenici lega ai corrispondenti β ₂ adrenergici espressi sui linfociti T splenici. Questo induce il rilascio colina acetil transferasi (ChAT) acetilcolina mediata (ACh), che a sua volta attiva i recettori nicotinici dell'acetilcolina (a7) α7nACh sui macrofagi, limitando in tal modo la produzione di citochine e infiammazione ^2. Di conseguenza, è chiaro che il sistema nervoso è in grado di regolare l'infiammazione nei tessuti periferici e di ripristinare omeostasi immunitaria locale.

Come il nome del percorso suggerisce, il sistema ACh è di importanza fondamentale per il funzionamento di questo percorso di regolazione neuro-immune. È interessante notare che i meccanismi coinvolti nell'attivazione diPAC sembrano essere differente nella periferia e nel sistema nervoso centrale. Mentre l'importanza dei recettori nicotinici (α7nAChR) nella milza è stata dimostrata in precedenza ^9, recettori muscarinici (mAChR) sono obbligatorie per l'attivazione centrale del percorso ^{10, 11.} Più recentemente, la somministrazione periferica di una azione centrale M1 agonista muscarinico notevolmente soppressa fattore di necrosi tumorale siero e milza α (TNFa) durante letale endotossemia murina, un'azione che richiedeva intatto nervo vago e nervo splenico segnalazione ^12. Abbiamo inoltre recentemente dimostrato che topi privi prostaglandina _{E2 (PGE2)} non erano in grado di rispondere alla stimolazione del nervo vago e non down-regolano il rilascio indotto da LPS di citochine nel siero e milza ^3. Pertanto, la PAC potrebbe anche essere regolata da sistemi diversi dal principale pathw AChAy.

Il nervo vago è stata indicata come tale per la sua naturalmente vagare nel corpo, innervano organi principali compreso il fegato, polmone, milza, reni, intestino e ^13. Considerando questo grande innervazione e molto potente effetto immunosoppressivo del nervo vago, il potenziale terapeutico della PAC potrebbe coprire un'ampia gamma di condizioni infiammatorie. Il nervo vago può essere elettricamente (o meccanicamente) attivato, con controllo della tensione e frequenza, e contrariamente al trattamento convenzionale, senza farmaci aggiunti al corpo. Le prove sono attualmente in corso in pazienti reumatici, per esempio, per testare il significato clinico di VNS nel trattamento di infiammazioni croniche ^14. Complessivamente, la comunicazione e la regolazione di infiammazione neuro-immunitario sono attualmente allo studio, che fornirà un trattamento alternativo alla terapia convenzionale. Pertanto, l'analisi del nervo vago stimulatioEffetto n nei diversi organi innervati, ma anche la caratterizzazione del potenziale azione terapeutica in modelli animali di infiammazione cronica, sarebbe sicuramente dare spunti e di speranza per nuovi potenziali bersagli terapeutici.

La metodologia originale sviluppato da Tracey e colleghi ⁴ non poteva essere trasposto al nostro campo di ricerca a causa di eccesso di stimolazione della risposta infiammatoria (da una dose letale di LPS) e una troppo breve intervallo di tempo tra l'attivazione della PAC e il read-out. Nel presente documento, presenteremo le modifiche apportate al protocollo originale, confrontare i due metodi diversi su livelli di citochine, ed evidenziare un nuovo fronte osservazione sull'organo bersaglio (la milza).