פרוטוקול מתח מתון כרוני בלתי צפוי לתסמיני דיכאון ייזום, שינויים התנהגותיים ותוצאות בריאותיות שליליות במכרסמים

מחלת נפש דיכאון היא הפרעת נוירולוגית מורכבת שמוכרת כיום כגורם מוביל לניטל נכות והמחלה בעולם. NIMH מדווח כי כ -12% מהאמריקאים סובלים מדיכאון קליני, עם נשים פעמיים רבות המושפעות לעומת גברים ^1. בארה"ב לבדה, הדיכאון מהווה מיליארדים דולרים עלויות בריאות ישירות ומוערך 193,000,000,000 $ יותר בעלויות עקיפות (הוריד רווחים ואיבד את הפרודוקטיביות) ^2. סימפטומים של דיכאון כוללים anhedonia, שינויים במחזורי משקל ושינה, ירידה בפעילות גופנית והיגיינה אישית, תחושות של חוסר תקווה או אשמה, ו / או מחשבות חוזרות של מוות או התאבדות. במהלך העשור האחרון, אפידמיולוגיים ומחקרים קליניים הראו כי דיכאון הוא גורם סיכון בלתי תלוי למחלות לב וכלי דם תחלואה (CVD) ותמותה ^3, והוא מנבא פרוגנוזה חמורה יותר של פתולוגיות לב וכלי דם, כולליםtherosclerosis, יתר לחץ דם, אוטם שריר לב, ומחלת לב כלילית, ללא קשר להיסטוריה הקודמת של CVD הגלוי ^4. למרות השכיחות הגוברת והשפעה על בריאות הציבור שלילית של דיכאון, הפתופיזיולוגיה אטיולוגיה ונלווית של מחלה זו הוא הבין היטב וההטרוגניות של ההפרעה בשל גורמים שונים (לדוגמא, ומרכיבים גנטיים, ביולוגיים, סביבתיים) עשתה אבחנה קלינית קשה לְהַגדִיר.

ראיות מצביעות על כך שלחץ נפשי בלתי ניתן לפתרון הוא גורם תורם גדול לפיתוח מחלות דיכאון ויכול להיות גם דיכאון חזק פתוגניים גורם מקשר וCVD, בין שאר בשל שיבוש וחוסר ויסות של ההיפותלמוס יותרת המוח-יותרת הכליה (HPA) ציר ^5,6. תפקוד לקוי של ציר HPA הוא מנגנון עיקרי שנקשר לשינויים התנהגותיים ופיסיולוגיים שנצפו בדיכאון והפיתוח של מספר גורמי סיכון CVD, כוללדיסליפידמיה, השמנת יתר, סוכרת ^ו-7. מודלים פרה מרובים של דיכאון פותחו בניסיון לשכפל את המנגנון של מאפיין פעילות הציר שינה HPA של דיכאון קליני; מודלים כאלה לספק אמצעי תוקף לחקירת השינויים התנהגותיים, נוירולוגים, ופיסיולוגיים הקשורים ללחץ כרוני ואקוטי בבעלי חיים. תוקפו של מודל חיה של מחלת מבוסס על הרלוונטיות של אטיולוגיה וההתקדמות של עיצוב המודל ויכולתה לשחזר אנטומיים, neurophysiological, ותכונות התנהגותיות שנצפו במחלות של בני אדם. בנוסף, תגובות פרה-קליניים לטיפולים (כגון SSRI) אמורות להניב תוצאות דומות לאלו שנצפו במסגרות קליניות.

מודלים של בעלי חיים כמה מדיכאון מתח מושרה כיום מנוצלים במחקר, כגון חוסר אונים נלמדו, מתח בתחילת חיים, ולחץ חברתי תבוסה. עם זאת, כל אחד מהמודלים האלה יש חסרונות טבועיםשלהפחית את היעילות של התרגום שלהם ^8. בתוך העשורים האחרונים, מתח מתון פרוטוקול בלתי צפוי הכרוני (UCMS) התפתח כאחד הדגמים הכי translationally-הרלוונטיים ללימוד הפתופיזיולוגיה של דיכאון במכרסמים ^9. מודל זה מבוסס על הרעיון הבסיסי שחשיפה כרונית לגורמי לחץ משבשת מערכות תגובת לחץ וסופו של דבר מוביל להתפתחות של הפרעות דיכאון. במהלך פרוטוקול UCMS, בעלי החיים שנחשפו לסדרה אקראית של גורמי לחץ סביבתיים וחברתיים מתונים על בסיס יומי. גורם מכריע שמשפר את הרלוונטיות של מודל זה למצבים אנושיים טמון ברמה הגבוהה של ודאות וחוסר יכולת שליטה של ​​גורמי הלחץ, כמו גם את הזמן שבו הם הציגו. בנוסף, פרוטוקול UCMS משתמש רק לחצים קלים, במקום להסתמך על חייו המוקדמים או גירויים פיזיים אגרסיביים. על פני תקופה של חשיפת UCMS, התנהגויות דיכאון לפתח ודומות לClinסימפטומים iCal, לרבות ירידה בהיענות לתגמולים (anhedonia), שינויים בפעילות גופנית והתנהגות חוקרת (חוסר אונים וייאוש), הידרדרות של מדינת המעיל ופעילות מינית שינתה ^10. כמעט כל סימפטומים של דיכאון להדגמה כבר דיווח על השימוש במודל זה, ומחקרים הראו כי התנהגויות אלו יימשכו מספר שבועות בעקבות ההפסקה של מתח. בנוסף, יכולות להיות בהדרגה נערצת התנהגויות דיכאון הנגרמות UCMS אלה על ידי כרוניים, אבל לא חריפים, טיפול בתרופות נוגדות דיכאון מסוים, המצביעות על תופעות נוירולוגיות דומות של שיפור טיפולי המשקף את הפעולה הקלינית ויעילות משתנה של סוכנים אלה בבני האדם באופן הדוק ^{11,14- 18.} כאן אנו מדווחים תיאור מפורט של פרוטוקול UCMS ולתאר תוצאות התנהגותיות וכלי דם אופייניות בעכברים.