والمزمن بروتوكول الإجهاد الخفيف لا يمكن التنبؤ بها لأعراض الاكتئاب تحريض، السلوكية التغييرات والنتائج الصحية السلبية في القوارض
Summary
The unpredictable chronic mild stress (UCMS) protocol is a validated method for studying behavioral and physiological changes associated with chronic stress and depressive symptoms. Eight weeks of imposition of the UCMS protocol induces behavioral changes and poor health outcomes in rodents of either gender.
Abstract
المزمن والتوتر دون حل هو عامل خطر رئيسي لتطوير الاكتئاب. في حين تم الإبلاغ عن العديد من النماذج قبل السريرية التي يسببها التوتر والاكتئاب، والتوتر خفيف مزمن لا يمكن التنبؤ بها (UCMS) البروتوكول هو نموذج translationally ذات الصلة التي أنشئت لإحداث الأعراض السلوكية المرتبطة عادة مع الاكتئاب، مثل انعدام التلذذ، والسلوك الاستمالة تغير، وعلمت العجز في القوارض. بروتوكول UCMS يؤدي أيضا الفسيولوجية (ه .G.، hypercortisolemia وارتفاع ضغط الدم) والعصبية (على سبيل المثال، انعدام التلذذ، علمت العجز) التغييرات التي ترتبط سريريا مع الاكتئاب. الأهم من ذلك، يمكن تخفيف أعراض الاكتئاب UCMS التي يسببها من خلال المزمنة، ولكن ليس حاد، والمعاملة مع اس اس اراي المشتركة. على هذا النحو، وبروتوكول UCMS يوفر مزايا عديدة أكثر من البروتوكولات الإجهاد الحاد أو البروتوكولات التي تستخدم الضغوطات أكثر تطرفا. ويتضمن بروتوكول لدينا العشوائية، التعرض اليومية إلى 7 تعزيز بنية الشع متميزةssors: الفراش رطبة، وإزالة الفراش، والميل القفص، تغيير الخفيفة دورات / مظلمة، الضغوط الاجتماعية، وحمام المياه الضحلة، والمفترس الأصوات / الروائح. بإخضاع القوارض 3-4 ساعة يوميا لهذه الضغوطات خفيفة لمدة 8 أسابيع، ونحن تثبت كل التغيرات السلوكية الهامة ونتائج صحية سيئة للنظام القلب والأوعية الدموية. هذا النهج يتيح للاستجواب في عمق التغيرات العصبية والسلوكية والفيزيولوجية المرتبطة المزمن والاكتئاب الناجم عن الإجهاد، وكذلك لاختبار وكلاء العلاجية المحتملة جديد أو استراتيجيات التدخل.
Introduction
الأمراض النفسية الاكتئاب هو اضطراب عصبي معقد المعترف بها حاليا كسبب رئيسي للعجز والمرض عبئا في جميع أنحاء العالم. تقارير NIMH أن ما يقرب من 12٪ من الأميركيين يعانون من الاكتئاب، مع ضعف عدد النساء المتضررات مقابل الرجال 1. في الولايات المتحدة وحدها، وحسابات الاكتئاب لمليارات دولار تكاليف الرعاية الصحية المباشرة ويقدر 193000000000 $ أكثر في التكاليف غير المباشرة (خفضت الأرباح والخسائر الإنتاجية) 2. وتشمل أعراض الاكتئاب انعدام التلذذ، والتغيرات في الوزن والنوم دورات، وانخفاض النشاط البدني والنظافة الشخصية، ومشاعر اليأس أو الشعور بالذنب، و / أو أفكار تكرار والموت أو الانتحار. خلال العقد الماضي، وأشارت الوبائية والدراسات السريرية أن الاكتئاب هو عامل خطر مستقل لأمراض القلب والأوعية الدموية المراضة والوفيات 3، وغير التنبؤية لأحوال الطقس أكثر شدة من أمراض القلب والأوعية الدموية، بما في ذلكtherosclerosis وارتفاع ضغط الدم، واحتشاء عضلة القلب، ومرض الشريان التاجي، بغض النظر عن تاريخ سابق من الأمراض القلبية الوعائية العلني (4). على الرغم من الانتشار المتزايد وتأثيرها على الصحة العامة سلبي من الاكتئاب، ومن المفهوم أن الفيزيولوجيا المرضية المسببات وما يتصل بها من هذا المرض بشكل سيئ، وجعلت عدم التجانس هذا الاضطراب نتيجة لعوامل مختلفة (على سبيل المثال، وراثية، والعناصر البيئية والبيولوجية) التشخيص السريري الصعب حدد.
الأدلة تشير إلى أن الإجهاد النفسي غير قابل للحل هو العامل الرئيسي لتطوير أمراض الاكتئاب ويمكن أيضا أن يكون قويا الإمراض عامل الربط بين الاكتئاب والأمراض القلبية الوعائية، ويرجع ذلك جزئيا إلى الفوضى والتقلبات للطائي، الغدة النخامية، الغدة الكظرية (HPA) محور 5،6. خلل في محور HPA هو الآلية الرئيسية التي تم ربطها مع التغيرات السلوكية والفيزيولوجية التي لوحظت في الاكتئاب وتطوير العديد من عوامل الخطر القلبية الوعائية، بما في ذلكدسليبيدميا، والسمنة، ومرض السكري 7. وقد وضعت نماذج متعددة من الاكتئاب قبل السريرية في محاولة لتكرار آلية غيرت HPA النشاط محور سمة من سمات الاكتئاب. توفر هذه النماذج وسيلة التحقق من صحة للتحقيق التغييرات السلوكية والعصبية، والفسيولوجية المصاحبة للتوتر المزمن والحاد في الحيوانات. ويستند صلاحية نموذج حيواني من المرض على أهمية المسببات والتقدم من تصميم نموذج وقدرته على تلخيص التشريحية، العصبية، والسمات السلوكية التي لوحظت في الأمراض التي تصيب البشر. بالإضافة إلى ذلك، يجب أن الاستجابات قبل السريرية للعلاجات (مثل اس اس اراي) تسفر عن نتائج مماثلة لتلك التي لوحظت في المرافق الصحية.
وتستخدم عدة نماذج حيوانية من التوتر الناجم عن الاكتئاب حاليا في البحث، مثل العجز المتعلم، والإجهاد الحياة في وقت مبكر، والإجهاد هزيمة الاجتماعي. ومع ذلك، كل هذه النماذج لديها عيوب المتأصلةالتي تحد من فعالية متعدية على 8. خلال العقود الماضية، برزت بروتوكول لا يمكن التنبؤ بها المزمن الإجهاد الخفيف (UCMS) باعتبارها واحدة من أكثر النماذج ذات الصلة translationally لدراسة الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب في القوارض 9. ويستند هذا النموذج على المفهوم الأساسي أن التعرض المزمن للالضغوطات يعطل أنظمة الاستجابة للضغط النفسي ويؤدي إلى الإصابة بالاضطرابات الاكتئابية في نهاية المطاف. خلال بروتوكول UCMS، تتعرض الحيوانات إلى سلسلة عشوائية من الضغوطات البيئية والاجتماعية خفيفة على أساس يومي. وهناك عامل حاسم يعزز أهمية هذا النموذج لحالات الإنسان يكمن في درجة عالية من عدم القدرة على التنبؤ وتهور من الضغوطات، فضلا عن الوقت الذي يتم عرضه من. بالإضافة إلى ذلك، يستخدم بروتوكول UCMS فقط الضغوطات معتدل، بدلا من الاعتماد على الحياة في وقت مبكر أو المثيرات المادية العدوانية. على مدى فترة من التعرض UCMS والسلوكيات اكتئاب تطوير وقابلة للمقارنة مع كلينأعراض كال منها وانخفضت الاستجابة لالمكافآت (انعدام التلذذ)، والتغيرات في النشاط البدني والسلوك التحقيق (بالعجز واليأس)، وتدهور حالة طبقة والنشاط الجنسي غيرت 10. تقريبا الجميع قد أبلغوا عن أعراض الاكتئاب يمكن إثباتها باستخدام هذا النموذج، ولقد أثبتت الدراسات أن هذه السلوكيات تستمر لعدة أسابيع بعد التوقف عن الإجهاد. بالإضافة إلى ذلك، هذه السلوكيات اكتئاب UCMS التي يسببها يمكن أن يكون تدريجيا التبجيل من قبل المزمنة، ولكن ليس الحادة، والمعاملة مع مضادات الاكتئاب معينة، مما يشير إلى التأثيرات العصبية مماثلة من التحسن العلاجي الذي يعكس عن كثب الإجراءات السريرية وفعالية متغير من هذه العوامل في البشر 11،14- 18. هنا، ونحن التقرير وصفا مفصلا لبروتوكول UCMS ووصف النتائج السلوكية والأوعية الدموية نموذجية في الفئران.
Protocol
Representative Results
Discussion
Extensive clinical and epidemiological evidence has indicated that chronic stress is one of the most potent precipitating factors for depression. Repeated exposure to stressors may potentiate individual vulnerability to depression and other neuropsychiatric disorders as a consequence of the psychological and physical demands within the body that accumulate over time. The use of validated preclinical animal models offers a valuable translational tool for studying depression and comorbid diseases. Firstly, an ideal animal …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This study was supported by the American Heart Association (IRG 14330015, PRE 16850005, PRE 20380386, EIA 0740129N), and the National Institutes of Health (RR 2865AR; P20 RR 016477).
Materials
| Temporary animal cages with lids | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| Rodent bedding | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| Predator fur or urine | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| Rodent cage drinking bottles | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
| 1000 ml graduated cylinder | variable | variable | This is optional. Any container from which a known quantiity of water can be poured will be appropriate |
| Wooden blocks cut from 2×4 | variable | variable | 8 inch sections are cut to facilitate cage tilt procedures |
| Soft paper towels | n/a | n/a | Provided by your institution |
| Small spray bottle | Walmart | n/a | 100-200 ml volume is sufficient, used for sucrose splash test |
| Medium (mice) or large (rats) plastic tubs for swim testing | Walmart | variable | Should be of sufficient depth that the animals cannot touch bottom (e.g., 2 feet) |
References
- Lett, H. S., et al. Depression as a risk factor for coronary artery disease: evidence, mechanisms, and treatment. Psychosom Med. 66 (3), 305-315 (2004).
- Plante, G. E. Depression and cardiovascular disease: a reciprocal relationship. Metabolism. 54, 45-48 (2005).
- Pizzi, C., Manzoli, L., Mancini, S., Bedetti, G., Fontana, F., Costa, G. M. Autonomic nervous system, inflammation and preclinical carotid atherosclerosis in depressed subjects with coronary risk factors. Atherosclerosis. 212 (1), 292-298 (2010).
- Barden, N. Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression. J Psychiatry Neurosci. 29 (3), 185-193 (2004).
- Bowman, R. E., Beck, K. D., Luine, V. N. Chronic stress effects on memory: sex differences in performance and monoaminergic activity. Horm Behav. 43, 48-59 (2003).
- Baune, B. T., et al. The relationship between subtypes of depression and cardiovascular disease: a systematic review of biological models. Transl Psychiatry. 2, e92 (2012).
- O’Leary, O. F., Cryan, J. F. Towards translational rodent models of depression. Cell Tissue Res. 354 (1), 141-153 (2013).
- Mineur, Y. S., Belzung, C., Crusio, W. E. Effects of unpredictable chronic mild stress on anxiety and depression-like behavior in mice. Behav Brain Res. 175 (1), 43-50 (2006).
- Yalcin, I., Belzung, I., Surget, A. Mouse strain differences in the unpredictable chronic mild stress: a four-antidepressant survey. Behav Brain Res. 193 (1), 140-143 (2008).
- d’Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Stapleton, P. A., Goodwill, A. G., Isingrini, E., Frisbee, J. C. Depressive behavior and vascular dysfunction: a link between clinical depression and vascular disease. J Appl Physiol. 108 (5), 1041-1051 (2010).
- Stanley, S. C., Brooks, S. D., Butcher, J. T., d’Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Frisbee, J. C. Protective effect of sex on chronic stress- and depressive behavior-induced vascular dysfunction in BALB/cJ mice. J Appl Physiol. 117 (9), 959-970 (2014).
- Ibarguen-Vargas, Y., Surget, A., Touma, C., Palme, R., Belzung, C. Multifaceted strain-specific effects in a mouse model of depression and of antidepressant reversal. Psychoneuroendocrinology. 33 (10), 1357-1368 (2008).
- Dalla, C., Pitychoutis, P. M., Kokras, N., Papadopoulou-Daifoti, Z. Sex differences in animal models of depression and antidepressant response. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 106 (3), 226-233 (2010).
- Mutlu, O., Gumuslu, E., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Kokturk, S., Kır, H. M., Akar, F., Erden, F. Effects of fluoxetine, tianeptine and olanzapine on unpredictable chronic mild stress-induced depression-like behavior in mice. Life Sci. 91 (25-26), 1252-1262 (2012).
- Gumuslu, E., Mutlu, O., Sunnetci, D., Ulak, G., Celikyurt, I. K., Cine, N., Akar, F. The effects of tianeptine, olanzapine and fluoxetine on the cognitive behaviors of unpredictable chronic mild stress-exposed mice. Drug Res (Stuttg). 63 (10), 532-539 (2013).
- Isingrini, E., Belzung, C., Freslon, J. L., Machet, M. C., Camus, V. Fluoxetine effect on aortic nitric oxide-dependent vasorelaxation in the unpredictable chronic mild stress model of depression in mice. Psychosom Med. 74 (1), 63-72 (2012).
- Ripoll, N., David, D. J., Dailly, E., Hascoët, M., Bourin, M. Antidepressant-like effects in various mice strains in the tail suspension test. Behav Brain Res. 143, 193-200 (2003).
- Komada, M., Takao, K., Miyakawa, T. Elevated plus maze for mice. J Vis Exp. (22), 1088 (2008).
- Golbidi, S., Frisbee, J. C., Laher, I. Chronic stress impacts the cardiovascular system: animal models and clinical outcomes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , (2015).
