Restenoz Çalışmaları Karotis Arter Stent İmplantasyonu bir murin Modeli
Summary
Fare karotis arter stent implantasyonu bir modeli açıklanmıştır. Diğer benzer yöntemlerle karşılaştırıldığında, bu işlem için uygun bir yol farklı ilaç salınımlı stent ve restenoz moleküler mekanizmaları için damar duvarı tepki olarak çalışma imkanı sunan, çok hızlı, basit ve erişilebilir.
Abstract
Son yıllarda stent geliştirmeye yapılan önemli gelişmelere rağmen, kalp-damar hastalıkları batı ülkelerinde ölümlerin ana nedeni olmaya devam etmektedir. Farklı ilaç salınımlı stentlerin geliştirilmesi sunduğu faydaları yanında, koroner revaskülarizasyon da in-stent trombozu ve restenoz yaşamı tehdit eden riskler taşımaktadır. Yeni tedavi stratejileri Araştırma stent ve restenoz süreçleri incelemek için uygun yöntemlerin eksikliği bozulur. Burada, gemi yeniden ve farklı ilaç kaplamaların etkileri moleküler mekanizmaları uygun bir şekilde çalışma imkanı sunuyor fare karotid arter, stent implantasyonu hızlı bir ve erişilebilir prosedürü açıklar.
Introduction
Aterosklerozun ilerlemesini neden Kardiyovasküler hastalıklar sanayileşmiş ülkelerde önde gelen ölüm nedenidir. Ateroskleroz koroner damar yoluyla kan akışını etkileyen damar lümeni içine bir uzun plak oluşumu ile sonuçlanan endotel hasar 1 damar duvarının bir odak, enflamatuar fibro-proliferatif cevap, vardır. Iltihaplı plak 2 ince fibröz kapak rüptürü miyokard enfarktüsü sonucu% 75 üzerinde. Bu komplikasyon ölümcül olabilir bu yana, stent implantasyonu ile perkütan (koroner) anjiyoplasti (PTCA) Mevcut tıbbi uygulamada ilk tedavi seçeneği haline gelmiştir. Yöntem daralmış koroner arterin genişlemesi ve böylece kan akımının restorasyonu sağlar. Aynı zamanda, bu endotel ve damar duvarı 3'e kadar bir oranda yaralanmasına neden olmaktadır. Bununla birlikte, bu tedavinin uzun süreli etki, bir aşırı arteryel remode ile sınırlıdırling ve restenoz 4.
Stentler istihdam, PTCA akut damar kapanması sonra 5 revaskülarizasyon sağlayan karmaşık lezyonların tedavisinde daha etkili olmuştur. Bu yöntem, en az 10% 6 ile in-stent restenoz olayını azaltır. Bu avantajları yanında, koroner revaskülarizasyon için ilk seçenek tedavisi de in-stent trombozu ve restenoz yaşamı tehdit eden riskler taşımaktadır.
In-stent trombozu trombositler ve yaralı sitesine fibrin büyük bir yapışma takip geminin bir de-endotelizasyon, neden olur. Hastaların% 26 in-stent trombozu ve miyokard infarktüsü 7 63% die muzdarip. Restenoz neointimal hiperplazi (göç ve çoğalması damar düz kas hücrelerinin (VSMC), hücre dışı matriks (ECM) birikimi ve yeniden içeren, damar duvarına mekanik yaralanma sonrası yara iyileşme sürecini ifade ederGeminin. Çoğu zaman, bir invazif yeniden girişim in-stent restenoz tromboz ve nedeniyle ciddi bir şekilde daralmış aterosklerotik damar dilatate için gerekli hale gelir.
In-stent trombozu engellemek için, bir anti-trombotik bir ilaç ile uzun süreli tedavi 8 gereklidir. Restenoz önlemek için, ilaç salınımlı stentlerin yeni nesil bu birkaç ay 9,10 için bir polimer kaplama immünsupresif ilaçlar (örneğin sirolimus, everolimus, zotarolimus) ve anti-kanser ilaçlar (örneğin paklitaksel) gibi anti-proliferatif maddeler Zehir. Bu ilaçların neointima oluşumunu ve restenoz rağmen, inhibe yeniden endotelizasyon tarafından in-stent tromboz riski yüksek korur.
Arteryel yaralanma sonra endotel bölmesinin bakım trombotik komplikasyonların önlenmesi için gereklidir. Fizyolojik koşullar altında, insan endotel küçük bir devir hızı 11 göstermektedir. Patoloji altındaogical koşullar, ancak endotelyal bütünlüğü olgun endotel hücreleri çevreleyen ve endotelyal progenitör hücreleri (EPC) dolaşan tarafından hızlı bir iyileşme 12,13 gereklidir, böylece bozulur.
Büyük hayvanların 14-16 ya da fare aort arterde bu karmaşık moleküler mekanizmaların çalışma sınırlı veri 17-19 sunan, çok zor bir işlemdir. In-stent trombozu ve restenoz yeni modeller azaltmak için yeni stent-kaplama etkinliğini test etmek için zorunludur.
Nitinol çünkü başarılı bir klinik kullanımda çıplak metal stent olarak kullanılan onun 'yüksek elastikiyet, şekil hafıza etkisi ve hastada iyi tolerans, bir stent için ideal bir platform temsil eder. Bu alaşım 20 kaplı ve farelerin karotid artere implante edilebilir 500 mikron, bir dış çapa sahip bir minyatür stent oluşturmak mümkün kıldı. Fare c için bir minyatür nitinol stent gelişimiarotid arter, stent implantasyonu ile oluşturulan hassas moleküler mekanizmalarının çalışma sağlar ve restenoz önlemek için hızlı ve verimli bir farklı ilaç-kaplamaların etkilerini test imkanı sunuyor. Ayrıca, farklı knock-out fareler suşları varlığını neointima büyüme ve in-stent trombozu yer alan farklı moleküllerin rolünü açıklığa kavuşturulması büyük bir avantaj sağlar.
Protocol
Representative Results
Discussion
In-stent trombozu ve restenoz riskini azaltmak için ve ilaç salınımlı stentler, bir hayvan modelinde stent implantasyonu kolay, basit ve erişilebilir yöntemi için yeni kaplama gelişimini sürdürmek için gereklidir. Fare stent ve bu ilaçların etkinliğini sonra arteriyel yeniden karmaşık mekanizmaları incelemek için ideal bir sistem sağlar. Fare in-stent restenoz için mevcut modeller zordur, yüksek cerrahi beceri gerektiren ve kanama veya felç 17-19 gibi komplikasyonlar açısından yüksek risk anlamına. Örneğin, kabın balon dilatasyon ve daha sonra bir alıcı fare 17. karotid artere stentli kademeli transplantasyonundan sonra bir verici fare göğüs aort içine stent implantasyonu modelinde, pato-mekanizmalarının çalışma değildir sadece donör malzeme alıcı reaksiyonu ile değil, aynı zamanda vaza vazorum ve adventisyanın büyük zarar etkilenmiştir. Bir paslanmaz Stee implantasyonubalon dilatasyon-19 hemen sonra abdominal aort içine l stent nedeniyle Arteriyotomi sitede abdominal aorta tromboz veya kanama sonra arka bacak felç gibi yüksek bir mortalite oranı (% 35) takip etmektedir. Bir spiral şekilli femoral arter 18 ile abdominal aort içine nitinol-stent kendini genişletme İmplantasyon körü körüne sağ tarafta stent yerleştirmek için aorta femoral arterden dallanma birlikte stent yönlendiren çoğunlukla nedeniyle yüksek cerrahi beceri, ihtiyacı var. Bu prosedür, arka bacak yüksek bir femoral sinir hasar görme tehlikesi, bu nedenle felç tarafından takip edilir. Bu işlemler ile karşılaştırıldığında, fare stent implantasyonu bizim model yüksek cerrahi beceri gerekmez.
Bizim modeli arter yeniden farklı ilaç-kaplama etkilerini analiz etmek için basit, kolay ve etkili bir yöntem sunuyor, stent yerleştirilmesi görüş altında yapılan ve zarar sinirler ya da diğer yapıların hiçbir risk söz konusudur. Comkarmaşık moleküler mekanizmaları geminin doğrudan erişim ile sadece, fare karotis arter stent bizim modelinde daha kolay araştırıldı, aynı zamanda farklı knock-out farelerde suşlarının varlığı nedeniyle olabilir.
Bir sınırlama olarak, klinik prosedürü ile karşılaştırıldığında, bizim modeli sağlıklı fareler / arterler kullanır ve (değil-stent restenoz, ancak in-stent darlık) önceden var olan plaklar üzerinde stent gerçekleştirmez. Ayrıca stent-implantasyon öncesinde balon-dilatasyon yapmazlar. Bununla birlikte, her iki modelde de damar duvarının büyük hasar nedeniyle, reparatory süreç aynıdır. Ne yazık ki, metal türetilmiş eserler, neointimal büyümesinin in vivo izlenmesinde bir ultrason veya bilgisayar tomografisi gibi mevcut görüntüleme yöntemleri ile mümkün değildir. Başka bir sınırlayıcı faktör metal işleme bazı uzmanlık gerektiren metal bazlı stentlerin ince kesit vardır.
Bu yöntemi kullanarak, biznötrofil-talimat LL-37 girişimsel tedavi 21 sonrası vasküler iyileşmesini sağlamak için yeni bir kavram sağlayan, restenoz-stent içinde azaltmak kaplı nitinol-stent minyatür biofunctionalized olduğunu, göstermek mümkün.
Bu kısıtlamalara rağmen, bu model, şimdiye kadar, en uygun sistem olarak böylece para ve zaman tasarrufu, arteriyel yeniden sırasında moleküler olaylar stent ve etkileri için yeni ilaç-kaplamalar araştırmak gibi görünüyor. Ayrıca, bu model kolaylıkla her terapötik hipotez daha büyük bir hayvan ya da hoş olmayan ve beklenmedik etkileri önlemek için, insan için uygulamadan önce kontrol edilebilir, böylece, insan daha benzer hamster, adapte edilebilir.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Biz plastik gömülü stent kesit en mükemmel teknik yardım için Bayan Angela Freund teşekkür ederim. Biz immünhistokimya boyama ile profesyonel yardım için de Bayan Roya Soltan ve Bayan Angela Freund teşekkür ederim.
Materials
| Name of the reagent | Company | Catalogue number | Comments (optional) |
| nitinol-stents (self-made from nitinol-struts) | Fort Wayne Metals, Castlebar, Ireland NiTi#1, superelastic, straight annealed, light oxide, diameter 500 μm | custom-made product | Institute for Textile Technology and Mechanical Engineering |
| silicon tube | IFK Isofluor, Germany | custom-made product | diameter 500 μm, section thickness 100 μm, polytetrafluorethylene catheter |
| stereomicroscope | Olympus | SZ/X9 | |
| forceps | FST, Germany | 91197-00 | standard tip curved 0.17 mm |
| Ketamine 10% | CEVA, Germany | ||
| Xylazine 2% | Medistar, Germany | ||
| Bepanthene | Bayer, Germany | ||
| Scissors | FST, Germany | 91460-11 | Straight |
| Vannas scissor | Aesculap, Germany | OC 498 R | |
| 5/0 Silk | Seraflex | IC 108000 | |
| 7/0 Silk | Seraflex | IC 1005171Z | |
| guide-wire | Abbott Vascular | 1001782-HC | 0.014-inch angioplastie guide-wire |
| Michel suture clips | Aesculap, Germany | BN507R | 7.5 x 1.75 mm |
| Michel Forcep | Aesculap, Germany | BN730R |
References
- Ross, R., et al. Response to injury and atherogenesis. Am. J. Pathol. 86, 675-684 (1977).
- Virmani, R., et al. Pathology of the vulnerable plaque. J. Am. Coll. Cardiol. 47, 13-18 (2006).
- Farb, A., et al. Pathology of acute and chronic coronary stenting in humans. Circulation. 99, 44-52 (1999).
- Weber, C., Noels, H. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options. Nat. Med. 17, 1410-1422 (2011).
- Lenzen, M. J., et al. Management and outcome of patients with established coronary artery disease: the Euro Heart Survey on coronary revascularization. Eur. Heart J. 26, 1169-1179 (2005).
- Babapulle, M. N., et al. A hierarchical Bayesian meta-analysis of randomised clinical trials of drug-eluting stents. Lancet. 364, 583-591 (2004).
- Wiviott, S. D., et al. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet. 371, 1353-1363 (2008).
- van Werkum, J. W., et al. Predictors of coronary stent thrombosis: the Dutch Stent Thrombosis Registry. J. Am. Coll. Cardiol. 53, 1399-1409 (2009).
- Finn, A. V., et al. Vascular responses to drug eluting stents: importance of delayed healing. Arterioscler. Thromb Vasc. Biol. 27, 1500-1510 (2007).
- Joner, M., et al. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. J. Am. Coll. Cardiol. 48, 193-202 (2006).
- Cines, D. B., et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood. 91, 3527-3561 (1998).
- Hristov, M., Weber, C. Endothelial progenitor cells: characterization, pathophysiology, and possible clinical relevance. J. Cell Mol. Med. 8, 498-508 (2004).
- Rabelink, T. J., et al. Endothelial progenitor cells: more than an inflammatory response?. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 834-838 (2004).
- Schwartz, R. S., et al. Preclinical evaluation of drug-eluting stents for peripheral applications: recommendations from an expert consensus group. Circulation. 110, 2498-2505 (2004).
- Schwartz, R. S., et al. Differential neointimal response to coronary artery injury in pigs and dogs. Implications for restenosis models. Arterioscler. Thromb. 14, 395-400 (1994).
- Schwartz, R. S., et al. Restenosis and the proportional neointimal response to coronary artery injury: results in a porcine model. J. Am. Coll. Cardiol. 19, 267-274 (1992).
- Ali, Z. A., et al. Increased in-stent stenosis in ApoE knockout mice: insights from a novel mouse model of balloon angioplasty and stenting. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 27, 833-840 (2007).
- Chamberlain, J., et al. A novel mouse model of in situ stenting. Cardiovasc. Res. 85, 38-44 (2010).
- Rodriguez-Menocal, L., et al. A novel mouse model of in-stent restenosis. Atherosclerosis. 209, 359-366 (2010).
- Costa, F., et al. Covalent immobilization of antimicrobial peptides (AMPs) onto biomaterial surfaces. Acta Biomaterialia. 7, 1431-1440 (2011).
- Soehnlein, O., et al. Neutrophil-derived cathelicidin protects from neointimal hyperplasia. Science Translational Medicine. 3, 103ra198 (2011).
