Modelagem de exposição a explosões de baixo nível altamente repetitiva em camundongos
Summary
Aqui são apresentados métodos para produzir exposições repetidas a explosões de baixa intensidade usando camundongos.
Abstract
A exposição a explosões explosivas é um fator de risco significativo para trauma cerebral entre as pessoas expostas. Embora os efeitos de grandes explosões no cérebro sejam bem compreendidos, os efeitos de explosões menores, como as que ocorrem durante o treinamento militar, são menos compreendidos. Essa pequena exposição a explosões de baixo nível também varia muito de acordo com a ocupação militar e o ritmo de treinamento, com algumas unidades experimentando poucas exposições ao longo de vários anos, enquanto outras experimentam centenas em poucas semanas. Os modelos animais são uma ferramenta importante na identificação dos mecanismos de lesão e dos riscos clínicos à saúde a longo prazo após a exposição à explosão de baixo nível. Modelos capazes de recapitular essa ampla gama de exposições são necessários para informar os resultados de lesões agudas e crônicas nesses perfis de risco díspares.
Embora os resultados após algumas exposições à explosão de baixo nível sejam facilmente modelados para estudo mecanicista, as exposições crônicas que ocorrem ao longo de uma carreira podem ser melhor modeladas por paradigmas de lesões por explosão com exposições repetidas que ocorrem com frequência ao longo de semanas e meses. Aqui são mostrados métodos para modelar a exposição a explosões de baixo nível altamente repetitivas em camundongos. Os procedimentos são baseados em modelos de tubos de choque pneumáticos estabelecidos e amplamente utilizados de exposição a explosões em campo aberto que podem ser dimensionados para ajustar os parâmetros de sobrepressão e o número ou intervalo das exposições. Esses métodos podem então ser usados para permitir investigações mecanicistas ou recapitular as exposições rotineiras à explosão dos grupos clínicos em estudo.
Introduction
A exposição a explosões de baixo nível (LLB) ocorre quando indivíduos ou estruturas experimentam magnitudes relativamente baixas de força explosiva, normalmente decorrentes de pequenos acidentes industriais, demolições controladas ou certas atividades de treinamento militar. Em contraste, a exposição a explosões de alto nível (HLB) envolve a exposição a magnitudes intensas e potencialmente destrutivas de força explosiva, comumente encontradas em combate militar, ataques terroristas ou explosões acidentais em grande escala. A principal distinção entre LLB e HLB reside, portanto, na intensidade dos eventos explosivos e, por extensão, na capacidade das pessoas expostas de tolerar exposições repetidas antes de sofrer lesões físicas ou funcionais. Nesse sentido, os efeitos da exposição ao HLB tendem a ser mais óbvios do que os efeitos da exposição ao LLB. Por causa disso, pessoas com exposição significativa à LLB podem estar em maior risco de desenvolver lesões ou déficits que não são detectados até que seus efeitos cumulativos se tornem discerníveis.
A pesquisa em andamento visa melhorar nossa compreensão de como as propriedades da exposição à explosão, como intensidade ou repetição, podem causar lesões, para que possamos orientar melhor a prevenção e o tratamento médico. Na medicina militar, entender as implicações clínicas da exposição à explosão é de suma importância e, como resultado, são necessários modelos animais capazes de informar esses resultados. Embora os modelos animais tenham ajudado a elucidar os efeitos do HLB, os efeitos das exposições ao LLB permanecem amplamente pouco estudados. Numerosos estudos de modelagem examinam os efeitos de sobrepressões de explosão próximas ou acima de 10 libras por polegada quadrada (psi) pressão de pico 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,17,18, mas poucos relatos enfocam níveis de pressão variando de 1 a 7 psi 19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31, 32,33,34,35,36, que são mais comuns em ambientes de treinamento militar 37,38,39,40 e caem perto do limite histórico de 4 psi para exposição ambiental segura. Assim, a disseminação mais ampla de métodos para o estudo de pressões de pico de LLB frequentemente usadas pode ajudar a catalisar insights clínicos rápidos para aplicação à medicina militar e otimização de forças.
Uma associação significativa entre o risco ocupacional de BLI e diversos diagnósticos clínicos está emergindo de investigações epidemiológicas de BLI militar 41,42,43,44. Esses estudos apóiam uma relação dose-dependente mal definida, com exposições repetitivas à BLI demonstrando riscos aumentados41. Isso sugere que o aumento da exposição cumulativa a explosões desempenha um papel crucial na formação de resultados clínicos em ambientes militares.
Estudos anteriores de modelagem animal de LLB abaixo de 10 psi usaram principalmente explosivos ou sistemas de tubo de choque para investigar os efeitos da exposição. Embora esses modelos normalmente examinem os efeitos de uma a três exposições, eles contribuíram para uma compreensão crescente das consequências mecanicistas 19,20,30,31, neuropatológicas 29,31,33 e comportamentais 19,20,23,25,32,34 , associadas a exposições a explosões de baixa intensidade típicas do ambiente de treinamento militar.
Estudos que examinaram LLBs únicos gerados por explosivos de campo aberto relataram evidências de patologias cerebrais sutis e alterações comportamentais frequentemente associadas ao estresse pós-traumático. Woods e colegas24 foram incapazes de detectar lesão cerebral microscópica a 2,5-5,5 psi, mas detectaram alterações quantitativas nos glicoesfingolipídios do tecido cerebral por espectrometria de massa. Usando as mesmas pressões de pico e desenho experimental, Rubovitch e colegas25 observaram mudanças comportamentais após blastos que ocorreram com uma falta semelhante de patologia cerebral quando medidos por microscopia de luz. No entanto, na investigação patológica subsequente, danos ultraestruturais inequívocos à mielina cerebral, mitocôndrias, neurônios e neurovasculatura foram identificados por microscopia eletrônica 29,30,31,32,33 em camundongos expostos a LLB de 6,7 psi. Curiosamente, vários estudos de LLB usando explosivos de campo aberto com pressões de ~ 10 psi e menos relatam aproximadamente 3-8% de mortalidade após uma única exposição25,36.
Resultados semelhantes foram observados anteriormente por vários estudos usando tubos de choque de laboratório. Em estudos que examinaram LLBs únicos produzidos por tubos de choque, foram encontradas evidências de lesão do citoesqueleto neural e alterações nos padrões de disparo neuronal desenvolvidos após a exposição a uma única explosão de 1,7 psi22. A 4 psi, foi relatado que a disfunção do corpo caloso acompanha os déficits neurocomportamentais em ratos expostos ao BEM23. Em comparação com a duração da explosão medida no ar, Chavko e colegas27 descobriram que a duração da fase positiva da sobrepressão da explosão foi significativamente maior no cérebro de ratos expostos a 5,8 psi. Bioassinaturas de respostas de lesão semelhantes podem ser apoiadas por um estudo em camundongos após exposição a 7,5 psi no qual Ahmed e colegas35 relatam alterações detectáveis nos níveis séricos de proteínas inflamatórias, metabólicas, vasculares e neurais específicas até um mês após a exposição. Curiosamente, este estudo também relatou mortalidade de 4,5% em 24 h após a exposição.
Em estudos que examinaram três LLBs de tubo de choque em uma única sessão de exposição de 20 minutos, LLBs entre 1,4 e 8,7 psi causaram aumentos psi-dependentes na pressão intracraniana (PIC) em ratos, com alterações observáveis na PIC demorando mais para psi mais baixo20 e resultando em alterações cognitivas19,20. Usando porcos, o mesmo grupo determinou que três exposições a LLB de 4 psi de uma variedade de equipamentos militares foram suficientes para causar neuropatologia histológica quando os animais foram colocados em posições de artilheiro simulando o uso humano do equipamento21.
Esses estudos ilustram coletivamente os diversos efeitos da exposição ao LLB que podem ocorrer em condições de exposição limitada e períodos de recuperação. A exposição repetitiva à LLB parece induzir déficits cognitivos e comportamentais persistentes, enfatizando a necessidade de uma compreensão diferenciada dos efeitos cumulativos para que possamos determinar melhor quando esses efeitos podem se tornar clinicamente significativos; isso é particularmente relevante para estagiários militares expostos a altos níveis de LLB repetitivo. Para isso, novos estudos são necessários, uma vez que a literatura atual não modela adequadamente as experiências clínicas de exposições de treinamento militar de rotina que excedem uma a algumas explosões ao longo de alguns dias.
As Forças de Operações Especiais (SOF) podem suportar LLB significativa e altamente repetitiva durante exposições de rotina. Um estudo recente estima que a exposição representativa anonimizada em todas as posições em uma equipe de violação de entrada explosiva seja tão alta quanto 184 psi de pico cumulativo ao longo de uma semana de treinamento42. Isso se baseia, em parte, em uma estimativa conservadora de 6 cargas de violação usadas por dia, com uma média de 4 psi de pressão de pico cada, medida por medidores de explosão montados no pessoal; não leva em conta flashbangs e outros dispositivos45. Um ciclo de treinamento de rotina pode durar várias semanas. Para facilitar o estudo de experiências clínicas de LLB, como as de membros do SOF em treinamento, apresentamos um modelo de tubo de choque de laboratório de exposição altamente repetitiva à LLB. O método, baseado em sistemas de tubo de choque pneumático estabelecidos 46,47,48, permite investigações altamente reprodutíveis de pressões de 2 psi e superiores. O procedimento não depende de fatores externos, como clima, resulta em nenhuma mortalidade observada e é baseado em laboratório. Como resultado, o método permite exposições repetitivas diárias sustentadas de LLB nos mesmos indivíduos para estudos com duração de semanas a meses, facilitando a investigação de alta fidelidade do treinamento militar.
Protocol
Representative Results
Discussion
Não podemos tratar adequadamente o que entendemos inadequadamente e ainda não entendemos os mecanismos de lesão relacionados à exposição altamente repetitiva ao LLB. Muitos funcionários das SOF relatam o desenvolvimento de deficiências relacionadas à saúde que se acredita estarem relacionadas à exposição altamente repetitiva à LLB dentro de cinco a dez anos de serviço operacional50,51. Alguns funcionários das SOF desenvolvem efeitos neurocognitivos semelhantes a lesão cerebral traumática aguda (TCE) imediatamente após a exposição ao LLB39. Além disso, os médicos relatam que os sintomas resultantes da exposição à explosão são frequentemente refratários aos tratamentos tradicionais, o que pode levar as SOF e os médicos a procurar tratamentos alternativos52,53. Apesar da exposição frequente de SOF a LLB e mecanismos de sobrepressão45, a gravidade e resistência ao tratamento dos sintomas resultantes e o padrão documentado de cicatrizes astrogliais relacionadas à explosão51, os resultados de saúde a longo prazo permanecem relativamente desconhecidos. Os médicos e a liderança militar contam com pesquisas de modelagem para descobrir mecanismos de lesão e fisiopatologia. Esses modelos são essenciais para o desenvolvimento de políticas e estratégias para identificar, interromper, prevenir e tratar precocemente o processo de patologia.
Crucialmente, espera-se que a modelagem de camundongos de exposições comuns a LLB militares informe os modelos de previsão de saúde. A prática clínica se beneficiaria de modelos preditivos de BLI que identificam quem pode estar em maior risco de patologia relacionada à explosão, quais propriedades da explosão provocam os resultados mais graves e como o processo da doença pode evoluir com base na cronicidade, dosagem ou especificidade da exposição à explosão. Assim, modelar a exposição repetitiva ao LLB é essencial no desenvolvimento de hipóteses e previsões de como as exposições afetarão os resultados de saúde do SOF e de outros membros do serviço. Os modelos de previsão e mecanismo de lesão informariam o diagnóstico e o tratamento, bem como as decisões de retorno ao serviço com base nos sintomas e na exposição.
O estudo do TCE induzido por explosão (bTBI) em camundongos teve avanços significativos nos últimos anos, particularmente com o desenvolvimento de modelos que predizem resultados após bTBI leve repetitivo crônico em humanos54,55. Enquanto o estudo da exposição a explosões de nível médio a alto usando tubos de choque é bem desenvolvido com centenas de artigos indexados no PubMed 46,56,57,58, o uso de tubos de choque em estudos de explosões próximas a sobrepressões de treinamento militar de rotina (pressão de pico de <6 psi40) é menos desenvolvido, com menos de dez artigos identificados em uma pesquisa recente no PubMed19,20, 22,23,26,27,28. Para facilitar o desenvolvimento deste campo pouco estudado, o modelo apresentado se concentra nas principais considerações para sobrepressões consistentes de LLB em camundongos, recuperação pós-explosão e monitoramento, observando várias vantagens distintas deste modelo sobre o uso de explosivos de campo aberto. De fato, argumentamos que o modelo de LLB laboratorial descrito pode permitir o desenvolvimento de modelos preditivos de resultados clínicos após LLB repetitiva crônica.
O modelo LLB oferece vantagens críticas sobre os modelos de explosão explosiva em campo aberto, particularmente em termos de bem-estar animal. Modelos de campo aberto podem resultar em taxas de mortalidade de 3-8%25,36, enquanto este modelo de LLB baseado em laboratório não mostra perda. Essa distinção é crucial, especialmente ao simular as altas exposições cumulativas típicas do treinamento militar, onde praticamente nenhum estagiário experimenta resultados fatais da exposição ao LLB. A aparente ausência de apneia ou outras causas de morte, como trauma pulmonar letal, garante a confiabilidade e consistência do modelo, posicionando-o como uma escolha preferencial para estudos sobre os efeitos clinicamente relevantes da LLB repetitiva.
Este protocolo é específico para um tubo de choque “aberto” com um design de três partes, consistindo em acionamento, carretel e seções acionadas. LLBs altamente repetitivos podem ser alcançados com outros projetos de tubo de choque com modificações apropriadas no protocolo. Os desenhos de tubos de choque abertos são freqüentemente usados para o estudo do neurotrauma induzido por explosão 46,47,48. O tubo de choque aberto, com uma extremidade de saída aberta, permite que a onda de choque gerada se propague livremente ao longo do comprimento do tubo onde encontra seu alvo (por exemplo, o animal sujeito) antes de sair da extremidade oposta do tubo. Este projeto facilita a reprodução e o estudo de sobrepressões de explosão primária relativamente puras, aproximando-se das propriedades das explosões de explosão como ocorreriam em campo aberto48. Como resultado, a fidelidade da onda de sobrepressão de explosão medida empiricamente é comparada com uma onda de Friedlander idealizada; Isso permite a avaliação do desempenho do tubo para produzir um evento de sobrepressão específico. Para modelar a exposição ao LLB, usamos um tubo de explosão aberto de48 polegadas construído sob medida, originalmente projetado para reproduzir os efeitos das detonações de HLB de mais de 200+ libras de trinitrotolueno (TNT) a uma distância de ~ 25 pés. Para permitir altas sobrepressões de pico, um gás é pressurizado no driver, que é separado do carretel por uma membrana, vedando o gás no driver. O carretel, por sua vez, também é separado da seção aberta por outra membrana. Esta segunda membrana permite que o carretel seja pressurizado separadamente. O sistema de câmara dupla permite que os gases no driver sejam pressurizados além do ponto normal de ruptura da membrana. Isso ocorre porque o carretel pressurizado atua como um tampão, sustentando a membrana na interface do acionador e do carretel, evitando assim sua ruptura. Quando o operador do tubo de choque deseja gerar uma onda de choque na pressão alvo, uma válvula eletrônica libera o gás do carretel, diminuindo rapidamente a pressão no carretel e permitindo que o gás superpressurizado na seção do acionador rompa as membranas do acionador e do carretel e se expanda rapidamente ao longo do comprimento do tubo onde encontra o animal na zona alvo. A principal modificação que permite o estudo de LLB em tubos de alto desempenho com esse design é que bloqueamos o driver e usamos apenas o carretel em combinação com membranas de baixo limiar.
Para garantir a confiabilidade e reprodutibilidade dos experimentos LLB, certas ações devem ser tomadas durante a configuração. Prender firmemente os braços e pernas nos pulsos e tornozelos é crucial. Isso minimiza a variabilidade no movimento corporal e na exposição à explosão e evita lesões não intencionais que podem confundir os resultados. Além disso, a rotação dos pulsos e tornozelos para dentro ajuda a direcionar o movimento dos apêndices em direção à linha média do animal, reduzindo o risco de lesões distais que podem afetar as avaliações subsequentes do desempenho motor. O endireitamento da curvatura da cabeça e da coluna vertebral é outro fator essencial para garantir uma exposição uniforme à explosão entre os indivíduos, pois ajuda a reduzir as possíveis diferenças na amplitude de movimento. Recomenda-se aumentar a porcentagem de isoflurano usada para anestesia para protocolos que abrangem vários dias ou semanas. Esse ajuste ajuda a manter a profundidade consistente da anestesia durante toda a duração experimental estendida. Em nossa experiência, um aumento no isoflurano a 0,5% é suficiente para manter a anestesia adequada.
No entanto, a administração da anestesia via cone nasal pode não ser possível para todos os projetos de tubos de jateamento, especialmente para aqueles com invólucros completos que não permitem a inserção do tubo na seção acionada. Nesses casos, anestésicos injetáveis podem ser preferíveis. Recomendamos determinar quanto tempo é necessário para a administração dos blastos sequenciais repetidos e, em seguida, administrar anestésico suficiente para manter a inconsciência durante todo o procedimento. Verificações adicionais de bem-estar animal podem ser necessárias durante o desenvolvimento deste método modificado para garantir a manutenção adequada da anestesia. Além disso, o uso de injetáveis pode impossibilitar o monitoramento da resposta pós-aguda, como a coleta de medidas de tempo de endireitamento.
As considerações éticas são primordiais na pesquisa com animais, e este modelo LLB baseado em laboratório incorpora protocolos abrangentes de recuperação e monitoramento pós-explosão. Os desfechos humanos após a exposição à explosão, incluindo dificuldade para respirar, incapacidade de se endireitar, estado não deambulatório após um período de observação de 2 horas, movimentos semelhantes a convulsões, movimentos desajeitados, deficiência visual e evidência de hemorragia interna ou membros fraturados, são observados de perto. Notavelmente, os camundongos blast LLB não exibiram nenhuma dessas condições em nossos experimentos. No entanto, fraturas de membros podem ocorrer durante os HLBs, muitas vezes devido a erro do operador. Mitigar esse risco envolve girar as mãos e os pés em direção à linha média do animal durante a fixação da maca. Essa técnica evita que o vento varra os apêndices para trás e quebre os ossos associados.
As vantagens desse modelo repetitivo de LLB vão além das considerações éticas para aspectos práticos e metodológicos. Seu design baseado em laboratório elimina a necessidade de manuseio de explosivos, aumentando assim a segurança e a acessibilidade. O modelo é altamente reprodutível e personalizável, permitindo que os pesquisadores influenciem os parâmetros de exposição por meio do uso de diferentes tipos de gás, configurações de dispositivos e resistências de membrana. O hélio, que é escolhido aqui por sua capacidade de reproduzir a cinética de explosão em campo aberto49, pode fornecer uma linha de base confiável 47,59,60. O ajuste da pressão de pico é obtido empiricamente modificando a espessura ou resistência da membrana de retenção, permitindo o ajuste fino para requisitos experimentais específicos. Por fim, o modelo LLB elimina o impacto das variações sazonais ou climáticas nos dados, exposição animal e outros fatores experimentais. Essa consistência garante resultados robustos e confiáveis, tornando este modelo LLB repetitivo uma ferramenta inestimável para pesquisas de desmonte longitudinais e altamente repetitivas.
Compreender o neurotrauma relacionado à explosão requer elucidar os mecanismos de lesão, métricas de intensidade da explosão e valores limite. No entanto, as incertezas cercam os mecanismos de lesão cerebral humana em cenários de explosão. Os critérios propostos anteriormente para lesões humanas após exposição à explosão basearam-se em estudos em animais, mas é um desafio aplicar diretamente esses estudos a humanos devido a critérios de escala incompletos entre as espécies61. A escala de lesão pulmonar baseada na massa corporal do animal é uma exceção, dada a presença de critérios aceitos62,63. As leis de escala propostas para efeitos cerebrais, baseadas no corpo64,65 ou na massa cerebral66, no entanto, ignoram diferenças anatômicas conhecidas e desconhecidas, especialmente no que diz respeito às estruturas protetoras dentro e ao redor do cérebro. A escala de massa prevê maiores riscos de lesões em espécies de corpo menor, o que é contradito por estudos em aves 67,68,69 e humanos 70. O desenvolvimento de leis de escala precisas, portanto, requer uma compreensão empírica da relação entre a intensidade do evento de explosão externa e os efeitos cerebrais internos entre as espécies. No caso de LLBs, muito pouco se sabe sobre a exposição única ou crônica em modelos animais ou pessoas. Como resultado, os estudos empíricos necessários para informar o desenvolvimento de futuras leis de escala na faixa de intensidade LLB podem ser catalisados por nosso método.
Em resumo, este modelo de tubo de choque baseado em laboratório representa um avanço significativo no estudo dos efeitos crônicos da exposição à LLB em camundongos. Ao incorporar procedimentos para modelar sobrepressões consistentes, priorizando a recuperação e o monitoramento pós-explosão e destacando vantagens distintas sobre modelos alternativos, este modelo de LLB baseado em laboratório pode fornecer uma escolha confiável e ética para avançar nossa compreensão de lesões relacionadas à exposição crônica à LLB.
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
O JSM recebeu financiamento do Escritório de Pesquisa e Desenvolvimento de Laboratórios Biomédicos (JSM, I01BX004896) do Departamento de Assuntos de Veteranos dos Estados Unidos (VA) e do VA Northwest Mental Illness Research Education and Clinical Center, uma entidade VA mandatada pelo Congresso que investiga lesões cerebrais induzidas por explosão e estresse pós-traumático comórbido. O JSM relata financiamento não relacionado do Prêmio de Pesquisa Translacional do Programa de Pesquisa em Saúde Cerebral Traumática e Saúde Psicológica do FY22 (W81XWH-22-TBIPHRPTRA, Prêmio Número HT94252310755). Os autores agradecem a Andrew Shutes-David por sua assistência editorial.
Materials
| Adroit Thermal Recirculating Heat Pump (120 V) | Parkland Scientific | HTP-1500 | |
| Copy paper, 75 g/m2 weight | Staples | 897804 | |
| Disposable Absorbant Blue Pads | VWR | 82020-845 | |
| Forane Inhalant Solution | MedLine | 10019-360-60 | |
| Helium | Linde | UN1046 | |
| Laboratory tape (1") | VWR | 89098-076 | |
| LabView software | Emerson | V 2011 | |
| Medical oxygen | Central Welding Supply | UN1072 | |
| Mylar, 0.005 thickness | Tapp Plastics | 22934 | |
| Plastic cling wrap | Santa Cruz Biotechnology | sc-3687 | |
| Plastic twist ties | VWR | 11215-940 | |
| Pneumatic Shocktube (with driver and spool sections; target area sized for mice, 20 kHz sampling rate pressure sensors, control and acquisition software) | BakerRisk, San Antonio, TX | custom | |
| Reusable Heavy Duty Heating Pad (12" x 18") | Parkland Scientific | 121218 | |
| Scissor-style, Rodent Ear Punch | Kent Scientific | INS750076-2 | |
| Sliding Top Chambers for Traditional Vaporizers | Kent Scientific | VetFlo-0530SM | |
| VetFlo Isoflurane Vaporizer | Kent Scientific | VetFlo-1210S |
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