The unpredictable chronic mild stress (UCMS) protocol is a validated method for studying behavioral and physiological changes associated with chronic stress and depressive symptoms. Eight weeks of imposition of the UCMS protocol induces behavioral changes and poor health outcomes in rodents of either gender.
Kronisk, uopløst stress er en stor risikofaktor for udviklingen af klinisk depression. Selv om der er rapporteret mange prækliniske modeller af stress-induceret depression, det uforudsigelige kronisk mild stress (UCMS) protokollen er en etableret translatorisk-relevant model til at inducere adfærdsmæssige symptomer almindeligvis er forbundet med klinisk depression, såsom anhedonia, ændret grooming adfærd, og lært hjælpeløshed hos gnavere. Den UCMS protokol inducerer også fysiologisk (f .eks., Hypercortisolæmi, hypertension) og neurologiske (f.eks anhedoni, indlært hjælpeløshed) ændringer, der er klinisk forbundet med depression. Vigtigt er det, kan UCMS-inducerede depressive symptomer lindres gennem kronisk, men ikke akut behandling med almindelige SSRI. Som sådan er den UCMS protokol giver mange fordele i forhold til akut stress protokoller eller protokoller, der anvender mere ekstreme stressfaktorer. Vores protokol indebærer randomiserede, daglige eksponeringer til 7 særskilte stressors: fugtig strøelse, fjernelse af strøelse, bur tilt, ændring af lys / mørke cyklus, sociale belastninger, lavt vand bad, og rovdyr lyde / lugte. Ved at underkaste gnavere 3-4 timer dagligt til disse milde stressfaktorer i 8 uger, vi demonstrerer både væsentlige adfærdsændringer og dårlige sundhedsresultater til det kardiovaskulære system. Denne fremgangsmåde giver mulighed for dybdegående forhør af de neurologiske, adfærdsmæssige og fysiologiske ændringer, der er forbundet med kronisk stress-induceret depression, samt til afprøvning af nye potentielle terapeutiske midler eller interventionsstrategier.
Depressive psykisk sygdom er en kompleks neurologisk lidelse, der i øjeblikket er anerkendt som en førende årsag til invaliditet og sygdomsbyrde i hele verden. NIMH rapporterer, at ca. 12% af amerikanere lider af klinisk depression, med dobbelt så mange kvinder, der er berørt versus mænd 1. I USA alene, depression tegner sig for milliarder af dollars direkte sundhedsudgifter og en anslået $ 193000000000 mere indirekte omkostninger (sænket indtjening og tabt produktivitet) 2. Symptomer på depression omfatter anhedonia, ændringer i vægt og søvn cyklusser, nedsat fysisk aktivitet og personlig hygiejne, følelser af håbløshed eller skyld, og / eller tilbagevendende tanker om død eller selvmord. I det sidste tiår, har epidemiologiske og kliniske undersøgelser indikerede, at depression er en uafhængig risikofaktor for cardiovaskulær sygdom (CVD) morbiditet og mortalitet 3, og er prædiktiv for mere alvorlig prognose af cardiovaskulære patologier, herunder entherosclerosis, hypertension, myokardieinfarkt, og koronararteriesygdom, uanset forudgående historie åbenlys CVD 4. På trods af den stigende forekomst og negativ indvirkning på folkesundheden af depression, er ætiologien og relateret patofysiologi af denne sygdom dårligt forstået og heterogenitet af lidelsen grund af forskellige faktorer (f.eks genetiske, biologiske og miljømæssige komponenter) har gjort klinisk diagnose vanskelig at definere.
Data viser, at uløseligt psykologisk stress er en væsentlig medvirkende faktor til udvikling af depressive sygdomme, og kan også være en potent sygdomsfremkaldende faktor forbinder depression og CVD, delvis på grund af forstyrrelser og dysregulering af hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen 5,6. Dysfunktion af HPA-aksen er en vigtig mekanisme, der er knyttet til de adfærdsmæssige og fysiologiske ændringer, der observeres i depression og udvikling af flere CVD risikofaktorer, herunderdyslipidæmi, fedme og diabetes 7. Flere prækliniske modeller af depression er blevet udviklet i et forsøg på at kopiere den mekanisme af ændret HPA-akse aktivitet karakteristisk for klinisk depression; sådanne modeller giver et validerede metoder til at undersøge de adfærdsmæssige, neurologiske og fysiologiske ændringer i forbindelse med kronisk og akut stress hos dyr. Gyldigheden af en dyremodel for sygdommen er baseret på relevansen af ætiologien og progression af modellen design og dens evne til at rekapitulere anatomiske, fysiologiske, adfærdsmæssige og funktioner observeret i human sygdom. Desuden bør prækliniske reaktioner på behandlinger (såsom SSRI'er) gav lignende resultater som dem, der observeres i kliniske omgivelser.
Adskillige dyremodeller af stress-induceret depression er i øjeblikket udnyttes i forskning, såsom lært hjælpeløshed, tidlige liv stress, og sociale nederlag stress. Men hver af disse modeller har iboende ulemper,at mindske deres translationel effekt 8. Inden for de sidste årtier har det uforudsigelige Kronisk Mild Stress (UCMS) protokol dukket op som en af de mest translationelt-relevante modeller til at studere patofysiologien af depression hos gnavere 9. Denne model er baseret på det grundlæggende koncept, at kronisk udsættelse for stressfaktorer forstyrrer stress response-systemer og i sidste ende fører til udvikling af depressive lidelser. Under UCMS protokollen, er dyrene udsat for en randomiseret serie af milde miljømæssige og sociale stressfaktorer på daglig basis. En afgørende faktor, der øger relevansen af denne model til humane situationer ligger i den høje grad af uforudsigelighed og uncontrollability af stressfaktorer, samt det tidspunkt, hvor de indføres. Derudover UCMS protokollen bruger kun milde stressfaktorer, i stedet for at stole på tidlige liv eller aggressive fysiske stimuli. Over en periode på UCMS eksponering, depressive adfærd udvikler og er sammenlignelige med CliniCal symptomer, herunder nedsat lydhørhed over for belønning (anhedonia), ændringer i fysisk aktivitet og undersøgende adfærd (hjælpeløshed og fortvivlelse), forringelse af pelsen stat og ændret seksuel aktivitet 10. Næsten alle påviselige symptomer på depression er blevet rapporteret ved hjælp af denne model, og undersøgelser har vist, at disse adfærdsmønstre vare ved i flere uger efter ophør af stress. Desuden kan disse UCMS-inducerede depressive adfærd gradvist værdsat af kronisk, men ikke akut behandling med særlige antidepressiva, hvilket tyder på lignende neurologiske virkninger af terapeutiske forbedring, der nøje afspejler den kliniske virkning og variabel effekt af disse midler i mennesker 11,14- 18. Her rapporterer vi en detaljeret beskrivelse af UCMS protokollen og beskrive typiske adfærdsmæssige og vaskulære resultater i mus.
Extensive clinical and epidemiological evidence has indicated that chronic stress is one of the most potent precipitating factors for depression. Repeated exposure to stressors may potentiate individual vulnerability to depression and other neuropsychiatric disorders as a consequence of the psychological and physical demands within the body that accumulate over time. The use of validated preclinical animal models offers a valuable translational tool for studying depression and comorbid diseases. Firstly, an ideal animal …
The authors have nothing to disclose.
This study was supported by the American Heart Association (IRG 14330015, PRE 16850005, PRE 20380386, EIA 0740129N), and the National Institutes of Health (RR 2865AR; P20 RR 016477).
Temporary animal cages with lids | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
Rodent bedding | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
Predator fur or urine | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
Rodent cage drinking bottles | n/a | n/a | Provided by your animal care facility |
1000 ml graduated cylinder | variable | variable | This is optional. Any container from which a known quantiity of water can be poured will be appropriate |
Wooden blocks cut from 2×4 | variable | variable | 8 inch sections are cut to facilitate cage tilt procedures |
Soft paper towels | n/a | n/a | Provided by your institution |
Small spray bottle | Walmart | n/a | 100-200 ml volume is sufficient, used for sucrose splash test |
Medium (mice) or large (rats) plastic tubs for swim testing | Walmart | variable | Should be of sufficient depth that the animals cannot touch bottom (e.g., 2 feet) |