腹部迷走神经刺激植入手术和清醒大鼠的记录研究

在颈部颈部进行迷走神经刺激 （VNS） 是美国食品和药物管理局 （FDA） 批准的难治性癫痫、难治性抑郁症和缺血性卒中后康复^{的治疗方法 1}，以及欧盟委员会批准用于欧洲心力衰竭^{的治疗 2}。无创颈椎 VNS 已获得 FDA 批准用于偏头痛和头痛¹。预计其应用将扩大，最近的临床试验显示 VNS 在其他适应症中的疗效，例如克罗恩病³、类风湿性关节炎 ^4,5 和糖耐量受损和 2 型糖尿病 ^6,7。尽管很有希望，但颈部VNS可引起心动过缓和呼吸暂停，这是由于支配肺和心脏的神经纤维的脱靶激活^8,9,10。在接受颈椎 VNS^11,12 的患者中通常报告咳嗽、疼痛、声音改变、头痛和呼吸暂停低通气指数升高等副作用。降低刺激强度是减少这些副作用的常用策略，然而，降低电荷可能会因无法激活治疗纤维而限制VNS治疗的疗效¹¹。为了支持这一假设，接受高强度刺激治疗癫痫的患者的反应率高于接受低强度刺激的患者¹³。

腹部VNS施加在膈下迷走神经上，位于肝和腹腔分支¹⁴上方（图1）。我们之前的研究表明，在大鼠中，腹部VNS不会引起与颈椎VNS¹⁰相关的心脏或呼吸系统副作用。早期的研究还证明了腹部VNS在炎症性肠病和类风湿性关节炎的大鼠模型中的抗炎作用^10,15以及2型糖尿病大鼠模型中血糖的降低¹⁶。最近，腹部VNS技术已被转化为治疗炎症性肠病（NCT05469607）的首次人体临床试验。

用于向腹部迷走神经提供刺激的周围神经电极阵列（WO2019095020¹⁷）是为大鼠定制开发的，由两到三个相距 4.7 mm 的铂电极对组成，由医用级硅弹性体袖带、用于将阵列固定到食道的缝合片、一根导线和安装在腰部区域的经皮连接器支撑（图 2).引线在动物左侧的皮肤下开凿。多电极对设计允许对神经进行电刺激，并记录电诱发复合动作电位 （ECAP），从而确认植入物在神经上的正确放置和阈值以上的刺激强度。腹部VNS在自由移动的大鼠中耐受性良好，持续10,15,16个月。这允许评估其对疾病模型的疗效。

本文介绍了电极阵列灭菌、腹部迷走神经植入手术以及ECAPs在清醒大鼠中慢性刺激和记录的方法，以研究腹部VNS在多种疾病模型中的疗效。这些方法最初用于研究腹部VNS在炎症性肠病大鼠^{模型中的疗效10} ，并且还成功用于类风湿性关节炎¹⁵ 和糖尿病¹⁶的大鼠模型。