Una prueba de seguridad y amenaza social descubre fenotipos relacionados con el estrés psicosocial

El estrés se define como la alteración de la homeostasis causada por estímulos físicos o psicológicos¹. El estrés es un factor de riesgo importante bien conocido para el desarrollo de trastornos mentales como el trastorno de estrés postraumático, la depresión y la ansiedad ^2,3. En particular, el estrés social se considera un factor de riesgo importante para el desarrollo de trastornos mentales relacionados con el estrés⁴. Un tipo de estrés social que ha cobrado especial importancia en la investigación es el estrés de subordinación social⁵. Los ratones, al igual que los humanos, son capaces de un rico conjunto^{de comportamientos sociales}, lo que los hace adecuados para investigaciones relacionadas con el estrés social. En el laboratorio, cuando los ratones adultos se alojan en grupo, establecen una estructura social que implica la formación de rangos⁷. En consecuencia, el modelo de colonia fue diseñado para estudiar los efectos de las jerarquías sociales establecidas naturalmente en grupos de ratones mixtos^8. A lo largo de los años, se han desarrollado variaciones del modelo de colonias para utilizar el estrés de subordinación social, incluidos los modelos de grupos del mismo sexo, el modelo de inestabilidad social y el modelo de colonias de intrusos. En los últimos años, sin embargo, se ha popularizado en la literatura una variante particular conocida como el modelo de residente-intruso macho, simplificando la complejidad social a dos ratones: un residente y un intruso. El animal de interés, conocido como intruso, se coloca en la jaula de un criador más grande, mayor y retirado, conocido como residente o agresor. Luego, el residente ataca físicamente al intruso como método de confrontación, estableciendo una jerarquía social en la que el residente es dominante y el intruso está subordinado. Cuando los enfrentamientos son eventos únicos, se clasifican como “agudos” (el “modelo de derrota social aguda”), mientras que los enfrentamientos repetidos que duran varios días (generalmente 10) se conocen como “crónicos” (el “modelo de derrota social crónica”). En el modelo de derrota social crónica (DCS), los ataques son intermitentes y, por lo general, se limitan a un período de 5 a 10 minutos⁹, denominado fase física. Después de la fase física, el intruso y el residente pasan la noche en la misma jaula, separados por la mitad con una pared de malla, lo que permite todas las formas de interacción excepto el contacto físico. Esta configuración, conocida como fase sensorial, induce estrés a través de la aparición continua de amenaza en lugar de la confrontación física directa. En 2018, van der Kooji y sus colegas introdujeron un tratamiento modificado de derrota social crónica para centrarse en el componente psicosocial del modelo mediante la estandarización y limitación estricta de la fase física¹⁰. El modelo modificado limita los ataques físicos a tres episodios de 10 s con diferentes residentes, que ocurren en intervalos de 15 minutos entre episodios de la fase sensorial. Después del tercer episodio físico, la fase sensorial dura toda la noche. Este ciclo se repite durante 10 días consecutivos con nuevos residentes por episodio. El tratamiento modificado mejora la validez traslacional del modelo de derrota social crónica, ya que se minimiza el daño físico del intruso y se reduce la variabilidad de los resultados a partir de las duraciones diferenciales de los ataques físicos.

Dado que el modelo CSD se utiliza para estudiar enfermedades relacionadas con el estrés (por ejemplo, depresión, ansiedad, trastorno de estrés postraumático), se eligen ensayos postconductuales, que incluyen, entre otros, ensayos conductuales de agresión, memoria y anhedonia. En los últimos años, los ensayos conductuales post-CSD en ratones a menudo evalúan cómo y en qué medida se ve afectada la sociabilidad⁹. La sociabilidad se define como la preferencia innata de los ratones por interactuar socialmente en lugar de evitar socialmente a un congéner. Dado que la sociabilidad está sujeta a los efectos del estrés, se establecieron ensayos que evalúan únicamente el desarrollo de la evitación social. La evitación social inducida por el estrés tiene una relevancia traslacional, ya que representa uno de los principales síntomas conductuales de la ansiedad social y la depresión en los seres humanos¹¹. Al igual que los humanos, no todos los ratones desarrollan evitación social después del tratamiento con DCS, lo que sugiere la presencia de individualidad en la respuesta al estrés. Cohen y sus colegas han propuesto que los criterios conductuales de corte son un enfoque prometedor para el estudio de la neurobiología de la individualidad¹². La selección de los animales basada en el comportamiento da lugar a la división del grupo, lo que subraya la base para los estudios gen-ambiente. Posteriormente, los diferentes subgrupos a menudo muestran un enriquecimiento distinto de variantes/modificaciones genéticas específicas, que a su vez pueden investigarse en diferentes condiciones ambientales¹³. En consecuencia, la individualidad en el desarrollo de la evitación social se utilizó para dividir el único grupo de ratones machos crónicamente derrotados socialmente en dos subgrupos: susceptibles al estrés (socialmente evitativos) y resistentes al estrés (socialmente no evitativos ^9,14). Sin embargo, la interpretación del fenotipo de evitación social en ratones como un comportamiento desadaptativo o adaptativo debe considerarse en el contexto general tanto del tratamiento (en este caso, el CSD) como del ensayo conductual posterior al tratamiento. Además, el ensayo conductual de elección posterior al tratamiento evaluaría idealmente otras facetas de la sociabilidad y no solo el desarrollo de la evitación social. Nuestro trabajo reciente reveló la implicación del aprendizaje condicionado en la evitación social inducida por el DCS¹⁵. Específicamente, la evitación social inducida por CSD es una respuesta condicionada aversiva hacia los rasgos característicos de la cepa de los residentes que sirve como estímulo condicionado al estímulo incondicionado, es decir, los ataques de los residentes. Además, dentro del subgrupo de evitación social, algunos individuos pueden discriminar entre los rasgos de la cepa de residentes aversivos y los de otras cepas nuevas seguras, mientras que otros individuos muestran una evitación social generalizada a ambas cepas. Proponemos aquí un refinado ensayo conductual post-CSD: el Test de Seguridad y Amenaza Social (STST)¹⁵. A diferencia de^{otras pruebas de} interacción social, el STST permite una evaluación simultánea del desarrollo de la evitación social como una medida de la respuesta condicionada aversiva correcta (es decir, el aprendizaje condicionado exitoso) y la capacidad de discriminación social de amenaza y seguridad, las cuales se utilizan para identificar individuos susceptibles al estrés y resistentes al estrés dentro de un solo grupo de ratones machos crónicamente derrotados socialmente. La evaluación de la discriminación entre amenazas sociales y seguridad frente a la generalización de la respuesta aversiva amplía los criterios traslacionales utilizados para clasificar el único grupo de animales crónicamente derrotados socialmente en subgrupos resilientes y susceptibles.