에난티오퓨어 비활성화 아지리딘의 제조 및 비에마미드 B, D, 및 에피알로-이소무스카린의 합성

사이클로프로판, 옥시란 및 아지리딘으로 구성된 작은 고리는 천연 제품 및 약물 ^1,2와 같은 다양한 화합물에서 발견됩니다. 그들은 주로 그들의 고리 변형을 이용하는 출발 물질로 사용된다. 3고리 화합물 중에서, 아지리딘은 그의 불안정성과 통제할 수 없는 반응성으로 인해 덜 광범위하게 연구되어 왔다³. 정전기 전위 지도(그림 1)에서 볼 수 있듯이, 아지리딘 고리에 부착된 그룹은 전자 공여 또는 전자 유인 여부에 관계없이 질소의 염기성을 다르게 만듭니다. 이러한 차이는 상응하는 아지리딘의 반응성 및 선택성에 대한 현저한 대조를 제공한다.

그림 1: “활성화된” 및 “비활성화된” 아지리딘의 화학 구조 및 그들의 대표적인 예인 N-메틸아지리딘 및 N-아세틸아지리딘⁴의 정전기적 전위 지도. 이 그림은 Ranjith et ^al.4의 허가를 받아 수정되었습니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.

고리 질소가 설포네이트, 포스포네이트 및 카바메이트와 같은 전자 인출기를 가질 때, 우리는 그것을 “활성화된”아지리딘이라고 부릅니다. 이것은 제한된 범위의 위치 화학으로 그 불안정성을 보상하기 위해 친핵체와 쉽게 반응합니다. 이들 활성화된 아지리딘은 다양한 촉매 방법을 통해 제조되고 출발 물질로서 사용된다. 최근의 아지리딘 화학의 대부분은 이러한 활성화된 아지리딘을 다루었다. 그러나, 활성화된 아지리딘은 고리 개구부의 그들의 불안정성 및 제한된 반응 범위로부터 야기되는 특정 제한을 겪는다. 한편, “비활성화”⁴라고 불리는 고리 질소에서 알킬 또는 치환된 알킬기와 같은 전자 공여 치환기를 지닌 아지리딘은 대부분의 상황에서 비교적 안정하며 큰 분해없이 장시간 벤치에 남아있을 수 있습니다. 비활성화된 아지리딘의 친핵성 개환 반응은 아지리디늄 이온의 형성을 통해 발생한다. 아지리딘 개환 및 고리 변형의 대부분의 반응은 고도로 regiochemical 방식으로 진행됩니다. 그러나, C2 또는 C3 위치 ^5,6에서 치환기를 갖는 광학적으로 순수한 비활성화 아지리딘의 제조를 논의하는 문헌 보고서는 거의 없다.

이 논문은 2,3-디브로모프로피오네이트와 (1R)-페닐에틸아민의 반응으로부터 α-메틸벤질기 함유 키랄 아지리딘-2-카르복실레이트 유도체, 구체적으로 (-)-멘톨릴(1R)-페닐에틸아지리딘-2-카르복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물로서의 성공적인 제조를 보여준다. 이러한 부분입체이성질체 혼합물로부터, 거울상이성질체 (1R)-페닐에틸-(2R)- 및 (2S)-아지리딘-2-카르복실레이트를 이들의 (-)-멘톨릴 에스테르로서 수백킬로 스케일 상에서 MeOH 및 n-펜탄으로부터 선택적 재결정화에 의해 광학적으로 순수한 형태로 수득하였다(도 1)⁷). 이들 (-)-멘톨릴 에스테르는 마그네슘 또는 탄산칼륨⁷의 존재 하에 에스테르 교환반응에 의해 그들의 에틸 또는 메틸 에스테르로 용이하게 전환될 수 있다. 이들 화합물은 또한 알킬 2,3-디브로모프로피오네이트 또는 α-케토에스테르의 비닐 트리플레이트와 키랄 2-페닐에틸아민의 반응으로부터 실험실 규모로 용이하게 제조될 수 있고, 이어서 간단한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피⁸을 사용하여 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해 제조될 수 있다.

일단 우리가 거울상 순수 키랄 아지리딘-2-카르복실레이트를 갖게 되면, 우리는 카르복실레이트와 고도로 regio- 및 입체 선택적인 아지리딘-고리 개방 반응 6,9,10의 작용기 변형에 기초하여 생물학적으로 중요한 표적 분자를 포함하는 다양한 고리형 및 비고리형 질소-함유 표적 분자를 합성할 수 있다. 첫 번째 편익 비대칭 합성은 잠재적 TGF-β 억제제^11,12로서 5^, 6-디히드로우라실형 해양 천연물 비엠아미드 B 및 D의 거울상이성질체 모두에 적용되었다. 둘째로, β-(아지리딘-2-일)-β-히드록시케톤의 부분입체선택적 합성은 ZnCl2의 존재 하에 광학적으로 순수한 1-(1-페닐에틸)-아지리딘-2-카르복스알데히드와 다양한 에놀실란의 무카이야마 알돌 반응에 의해 달성_{되었고, 킬}레이트화 조절된 전이 상태를 통해 거의 완벽한 입체선택성(98:2 dr)을 갖는 고수율(>82%)로 달성되었다. 이들은 에피알로-이소무스카린 알칼로이드^13,14,15의 비대칭 합성을 위해 사용되었다.