إجراء لدراسة الانتكاس الناجم عن الإجهاد للهيروين بعد الامتناع عن ممارسة الجنس الذي فرضته العقوبة
Summary
ويوصف إجراء يبين انتكاسة قوية ناجمة عن الحرمان الحاد من الغذاء إلى الهيروين بعد الامتناع عن ممارسة الجنس بعد فرض العقوبة. ونفذ بنجاح نموذج للامتناع عن ممارسة الجنس مفروض عليه العقوبة باستخدام الجدول الزمني لسلسلة البحث واتخاذ الإدارة الذاتية للهيروين. ثم تجرى اختبارات البحث عن الهيروين بعد 24 ساعة من الإجهاد الناجم عن الحرمان من الطعام.
Abstract
نموذج إجراء الامتناع عن ممارسة الجنس المفروض على العقوبة الامتناع المفروض ذاتيا الذي يبدأه البشر بسبب العواقب السلبية المرتبطة بتعاطي المخدرات. تم تنفيذ هذا النموذج في تجارب باستخدام أنواع مختلفة من المواد المتعاطية مثل الميثامفيتامين والكوكايين والكحول. ومع ذلك، لم يثبت الامتناع عن ممارسة الجنس الناجم عن العقاب في الحيوانات المدربة على الهيروين. علاوة على ذلك ، فإن الإجهاد الحاد هو سبب رئيسي للانتكاس في البشر والنماذج الحيوانية. وقد ثبت سابقا أن الحرمان الحاد من الغذاء أدى بقوة إلى إعادة البحث عن الكوكايين والهيروين المنطفئين. يمكن استخدام الإجراء الموصوف هنا لتقييم آثار التعرض للإجهاد الحاد على الهيروين الذي يسعى بعد الامتناع عن ممارسة الجنس الذي تفرضه العقوبة. وزرع ما مجموعه 8 فئران بقسطرة وريدية مزمنة (أي فأر) ودربت على الإدارة الذاتية للهيروين (0.1 مغ/كغ/تسريب) لمدة 18 يوما في إطار جدول زمني متسلسل بالسلاسل. وأتاح إكمال وصلة البحث الوصول إلى رافعة الأخذ، التي اقترنت بتسريب الهيروين. تمت برمجة ذراع البحث مع جدول زمني متغير للتعزيز 60 (VI60) ، وتم برمجة ذراع الالتقاط بجدول تعزيز 1 ثابت النسبة (FR1). بعد التدريب على الإدارة الذاتية ، تم تسليم صدمة خفيفة للقدم على 30٪ من روابط البحث المكتملة بدلا من تمديد رافعة الأخذ. تم زيادة شدة صدمة القدم بمقدار 0.1 مللي أمبير لكل جلسة يومية من 0.2 مللي أمبير إلى 1.0 مللي أمبير. وأجريت اختبارات البحث عن الهيروين بعد 24 ساعة من الحرمان من الغذاء أو حالات الشبع. وزادت الفئران التي تعاني من الحرمان الحاد من الغذاء بقوة من السعي وراء الهيروين بعد الامتناع عن ممارسة الجنس الذي فرضته العقوبة.
Introduction
الانتكاس هو المشكلة الأكثر تحديا في علاج تعاطي المخدرات 1,2. ومع ذلك ، تمت الموافقة على عدد قليل فقط من العلاجات الدوائية للمساعدة في تجنب الانتكاس في البشر3. إن وباء المواد الأفيونية الذي تواجهه أمريكا الشمالية حاليا هو مثال صارخ على ذلك ، ويتطلب النظر في نهج مختلفة بشأن النماذج الحيوانية للانتكاس إلى المواد الأفيونية.
وقد ثبت أن الإجهاد الحاد هو المحفز الرئيسي للانتكاس في البشر4. أحد الضغوطات البيئية التي غالبا ما ترتبط بإدمان المخدرات هو الحرمان من الطعام. وكثيرا ما يختار متعاطو المخدرات تخصيص الموارد للحصول على المخدرات بدلا من الغذاء. وقد تبين أن العجز في السعرات الحرارية يرتبط بزيادة الانتكاس إلى السجائر5 والكحول6. بسبب القضايا الأخلاقية والعملية ، تم تطوير نماذج حيوانية على مدى العقود الماضية لتسهيل البحث في هذا المجال. وفي النماذج الحيوانية، ثبت أن الحرمان الحاد من الغذاء يعيد بقوة الهيروين المطفأ الذي يسعى إلىالحصول على 7. وفي الوقت الحالي، تستند معظم النماذج الحيوانية للانتكاس إلى إجراءات الامتناع عن ممارسة الجنس التي لا تمثل الامتناع عن ممارسة الجنس البشري (مثل النماذج القائمة على الانقراض) أو تشمل فقط النسبة المئوية الصغيرة من متعاطي المخدرات الذين يجبرون على الامتناع عن التدخين بسبب السجن أو علاج المرضى الداخليين (على سبيل المثال، نماذج الامتناع القسري). السبب الرئيسي وراء اختيار متعاطي المخدرات الامتناع عن التدخين هو العواقب السلبية المرتبطة بالبحث عن المخدرات وتناول8. الامتناع عن ممارسة الجنس المفروض على العقوبة هو نموذج حيواني يحاكي العواقب السلبية المرتبطة بالبحث عن المخدرات على الامتناع عن ممارسة الجنس المفروض ذاتيا لدى البشر. يقدم هذا النموذج حافزا مترددا ، على سبيل المثال ، صدمة قدم خفيفة ، مع البحث عن المخدرات أو تناولها ، مما يؤدي بالحيوان إلى التوقف عن تناول الدواء طواعية. إجراء آخر يتضمن عواقب سلبية على البحث عن المخدرات هو نموذج صراع الحاجز الكهربائي للامتناع عن تعاطي المخدرات والانتكاس9. يجب على الفئران عبور حاجز كهربائي لأداء السلوك العامل المرتبط بالإدارة الذاتية للمخدرات. تم استخدام النموذج بنجاح لإثبات الامتناع الطوعي والانتكاس إلى المنشطات النفسية والمواد الأفيونية10,11. ومع ذلك ، في ظل إجراء الحاجز الكهربائي ، ترتبط جهود البحث عن المخدرات دائما بحدث متردد ، على عكس الحالة البشرية. علاوة على ذلك ، قد يتداخل تعاطي المخدرات نفسه مع صدمة القدم الكهربائية مع عودة الحيوان إلى المنطقة الآمنة بعد التسريب عن طريق عبور الحاجز مرة أخرى.
وقد استخدم الامتناع عن ممارسة الجنس الذي تفرضه العقوبة مع عقاقير أخرى من تعاطي المخدرات مثل الكوكايين 12 والكحول 13 والميثامفيتامين14 وريميفنتانيل15، ولكنه لم يطبق قط على الحيوانات المدربة على الهيروين. تم استخدام النموذج لدراسة الانتكاس الناجم عن تحضير14 والإشارات المرتبطة بالمخدرات16 ، ولكن لم يتم دمجه في إجراء الانتكاس الناجم عن الإجهاد. يستخدم الإجراء الموصوف هنا لإثبات الانتكاس الحاد الناجم عن الحرمان الغذائي إلى الهيروين بعد الامتناع عن ممارسة الجنس الذي فرضته العقوبة على ذكور الفئران.
Protocol
Representative Results
Discussion
هناك دليلان مهمان في هذه الورقة. أولا، التحقق من صحة الامتناع عن ممارسة الجنس الذي فرضته العقوبة باستخدام سلسلة البحث وأخذ الهيروين. ثانيا، ثبت أن الانتكاس الناجم عن الإجهاد يمكن ملاحظته في إجراء الامتناع عن ممارسة الجنس الذي تفرضه العقوبة. هذه مظاهرات مهمة لأن (أ) إجراء الامتناع عن تعاطي …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
تم دعم هذا العمل من قبل برنامج اكتشاف مجلس العلوم الطبيعية والهندسة (الولايات المتحدة: RGPIN-2016-06694).
Materials
| Anafen Injection 100 mg/mL Vial/50 mL | MERIAL Canada, Inc. | 1938126 | anti-inflammatory drug |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 RPM) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| GE Marine Silicon | GE | SE-1134 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 | Software |
| Habitest universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| House light-Rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Isofluorane USP 99.9% Vial/250 mL | Fresenius Kabi Canada Ltd | 2237518 | |
| Liquid Swivels, Plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | Operant conditioning chambers |
| Retractable lever-Rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific (Canada) | 1118915A | |
| Single high-bright cue-Rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Tone module 2.9 KHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 |
References
- Jaffe, J. H., Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. , 522-573 (1990).
- O’Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
- Miczek, K. A., de Wit, H. Challenges for translational psychopharmacology research–some basic principles. Psychopharmacology (Berl). 199 (3), 291-301 (2008).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse. Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. Journal of Substance Abuse. 4, 341-353 (1992).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Peck, J. A., Ranaldi, R. Drug abstinence: exploring animal models and behavioral treatment strategies. Psychopharmacology (Berl). 231 (10), 2045-2058 (2014).
- Cooper, A., Barnea-Ygael, N., Levy, D., Shaham, Y., Zangen, A. A conflict rat model of cue-induced relapse to cocaine seeking). Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 117-125 (2007).
- Barnea-Ygael, N., Yadid, G., Yaka, R., Ben-Shahar, O., Zangen, A. Cue-induced reinstatement of cocaine seeking in the rat "conflict model": effect of prolonged home-cage confinement. Psychopharmacology (Berl). 219 (3), 875-883 (2012).
- Fredriksson, I., Applebey, S. V., Minier-Toribio, A., Shekara, A., Bossert, J. M., Shaham, Y. Effect of the dopamine stabilizer (-)-OSU6162 on potentiated incubation of opioid craving after electric barrier-induced voluntary abstinence. Neuropsychopharmacology. 45 (5), 770-779 (2020).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Marchant, N. J., Campbell, E. J., Kaganovsky, K. Punishment of alcohol-reinforced responding in alcohol preferring P rats reveals a bimodal population: Implications for models of compulsive drug seeking. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 87, 68-77 (2018).
- Krasnova, I. N., et al. Incubation of methamphetamine and palatable food craving after punishment-induced abstinence. Neuropsychopharmacology. 39 (8), 2008-2016 (2014).
- Panlilio, L. V., Thorndike, E. B., Schindler, C. W. Reinstatement of punishment-suppressed opioid self-administration in rats: an alternative model of relapse to drug abuse. Psychopharmacology (Berl). 168 (1-2), 229-235 (2003).
- Economidou, D., Pelloux, Y., Robbins, T. W., Dalley, J. W., Everitt, B. J. High impulsivity predicts relapse to cocaine-seeking after punishment-induced abstinence. Biological Psychiatry. 65 (10), 851-856 (2009).
- Sedki, F., D’Cunha, T., Shalev, U. A procedure to study the effect of prolonged food restriction on heroin seeking in abstinent rats. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (81), e50751 (2013).
- Venniro, M., Caprioli, D., Shaham, Y. Animal models of drug relapse and craving: From drug priming-induced reinstatement to incubation of craving after voluntary abstinence. Progress in Brain Research. 224, 25-52 (2016).
- Deroche-Gamonet, V., Piazza, P. V. Psychobiology of cocaine addiction: Contribution of a multi-symptomatic animal model of loss of control. Neuropharmacology. 76, 437-449 (2014).
- Pelloux, Y., Everitt, B. J., Dickinson, A. Compulsive drug seeking by rats under punishment: effects of drug taking history. Psychopharmacology (Berl). 194 (1), 127-137 (2007).
- Epstein, D. H., Kowalczyk, W. J. Compulsive seekers: Our take. Two clinicians’ perspective on a new animal model of addiction. Neuropsychopharmacology. 43 (4), 677-679 (2018).
- Hser, Y. I., Hoffman, V., Grella, C. E., Anglin, M. D. A 33-year follow-up of narcotics addicts. Archives of General Psychiatry. 58 (5), 503-508 (2001).
- Chen, B. T., et al. Rescuing cocaine-induced prefrontal cortex hypoactivity prevents compulsive cocaine seeking. Nature. 496 (7445), 359-362 (2013).
