Radiosíntesis de 1-(2-[^18F]Fluoroetilo)-L-Triptófano usando un protocolo de una olla y dos pasos

En los seres humanos, el triptófano es un componente esencial de la dieta diaria. El triptófano se metaboliza principalmente a través de la vía de la quinurenina (KP). El KP es catalizado por dos enzimas limitantes de velocidad, indolamina 2, 3-dioxigenasa (IDO) y triptófano 2, 3-dioxigenasa (TDO). Más del 95% del triptófano se convierte en quinurenina y sus metabolitos aguas abajo, generando en última instancia nicotinamida adenina dinucleótido, que es esencial para la transducción de energía celular. El KP es un regulador clave del sistema inmune y un importante regulador de la neuroplasticidad y los efectos neurotóxicos1,2. El metabolismo anormal del triptófano está implicado en varios trastornos neurológicos, oncológicos, psiquiátricos y metabólicos; por lo tanto, los análogos de triptófano radiomarcados se han utilizado ampliamente en la investigación clínica. Los dos radiotrazadores de triptófano más comúnmente investigados clínicamente son 11C-α-metil-L-triptófano ([^11C]AMT) y ^{11C-5-hidroxitriptófano} (^11C-5-HTP)3.

En la década de 1990, se utilizó 11C-5-HTP para visualizar tumores neuroendocrinos secretores de ^serotonina4 y para diagnosticar y monitorizar la terapia del adenocarcinoma prostático metastásico refractario a las ^hormonas5. Posteriormente, se utilizó como herramienta de imagen para la cuantificación del sistema serotoninérgico en el páncreas ^endocrino6. ¹¹ C-5-HTP también ha sido un trazador prometedor para la detección no invasiva de islotes viables en el trasplante intraportal de islotes y diabetes tipo ^27,8. En las últimas dos décadas, muchos aminoácidos radiomarcados han avanzado a la investigación ^clínica9,10. En particular, el análogo de triptófano marcado con ^{carbono-11 [11C}]AMT ha recibido una amplia atención por mapear la síntesis de serotonina cerebral11,12,13,14 y por localizar focos epilépticos, tumores epileptogénicos, complejo de esclerosis tuberosa, gliomas y cánceres de mama15,16,17,18,19,20 ^,21,22,23,24,25,26. [^11C] La AMT también tiene una alta captación en varios tumores de bajo y alto grado en ^niños27. Además, se ha utilizado el análisis de trazadores cinéticos de [^11C]AMT en sujetos humanos para diferenciar y clasificar diversos tumores y diferenciar el glioma de la lesión tisular inducida por ^radiación15. [^11C] Las imágenes guiadas por AMT muestran beneficios clínicos significativos en los trastornos ^{cerebrales3,25}. Sin embargo, debido a la corta vida media del carbono-11 (20 min) y los laboriosos procedimientos de radiosíntesis, el uso de [^11C]AMT está restringido a los pocos centros de PET con un ciclotrón en el sitio y una instalación de radioquímica.

El flúor-18 tiene una vida media favorable de 109,8 min, en comparación con la vida media de 20 min del carbono-11. Cada vez más, los esfuerzos se han centrado en el desarrollo de radiotrazadores marcados con flúor-18 para el metabolismo del triptófano3,28. Se han reportado un total de 15 radiotrazadores de triptófano radiomarcados con flúor-18 únicos en términos de radiomarcado, mecanismos de transporte, estabilidad in vitro e in vivo, biodistribución y captación de tumores en xenoinjertos. Sin embargo, se observó una rápida defluoración in vivo para varios trazadores, incluidos el fluorotriptófano 4, 5 y 6-[^18F], lo que impidió una mayor traducción ^clínica29. 5-[^18F]Fluoro-α-metiltriptófano (5-[^18F]FAMT) y 1-(2-[^18F]fluoroetilo)-L-triptófano (L-[^18F]FETrp, también conocido como (S)-2-amino-3-(1-(2-[^18F]fluoroetilo)-1H-indol-3-il)ácido propanoico, peso molecular 249,28 g/mol), son los dos radiotrazadores más prometedores con cinética in vivo favorable en modelos animales y gran potencial para superar [¹¹¹ C]AMT para la evaluación de condiciones clínicas con metabolismo de triptófano ^{desregulado28}. 5-[^18F]FAMT mostró una alta captación en xenoinjertos tumorales IDO1 positivos de ratones inmunocomprometidos y es más específico para obtener imágenes del KP que [^11C]AMT28,30. Sin embargo, la estabilidad in vivo de 5-[^18F]FAMT sigue siendo una preocupación potencial ya que no se han reportado datos de defluoración in vivo más allá de los 30 minutos posteriores a la inyección del trazador30.

Un estudio preclínico en un modelo de ratón con meduloblastoma modificado genéticamente mostró que, en comparación con la 18F-fluorodesoxiglucosa (^18F-FDG), L-[^18F]FETrp tenía una alta acumulación en tumores cerebrales, una defluoración in vivo insignificante y una baja absorción de fondo, lo que demuestra una relación superior entre objetivos y no ^{objetivos31,32}. Los estudios de dosimetría de radiación en ratones indicaron que L-[^18F]FETrp tenía una exposición a dosimetría favorable aproximadamente un 20% menor que el trazador clínico de PET 18F-FDG33. De acuerdo con los hallazgos de otros investigadores, los datos de los estudios preclínicos proporcionan evidencia sustancial para apoyar la traducción clínica de L-[^18F]FETrp para la investigación del metabolismo anormal del triptófano en humanos con trastornos cerebrales como epilepsia, neurooncología, autismo y esclerosis tuberosa28,31,32,33,34,35,36 . En la Tabla 1 se muestra una comparación general entre los tres trazadores más ampliamente investigados para el metabolismo del triptófano, 11C-5-HTP, [^11C]AMT y L-[^18F]FETrp. Tanto 11C-5-HTP como [^11C]AMT tienen una vida media corta y procedimientos de radioetiquetado laboriosos. Aquí se describe un protocolo para la radiosíntesis de L-[^18F]FETrp utilizando un enfoque de un solo pot y dos pasos. El protocolo incluye el uso de una pequeña cantidad de precursor de radiomarcado, un pequeño volumen de disolventes de reacción, baja carga de K222 tóxico y una fase móvil ambientalmente benigna e inyectable para la purificación y la fácil formulación.