くも膜下出血のモデルとしての水槽マグナへの血液の二重直接注射

くも膜下出血(SAH)は、脳卒中症例の最大5%を占め、100,000人当たり年間7.2〜9人の患者の罹患率を有する比較的一般的な病理を構成し、研究^{11、2、32,3}に応じて死亡率は20%〜60%である。急性期では、死亡率は出血、再出血、脳血管れん縮(CVS)および/または医学的合併症の重症度^に起因する。生存者において、早期脳損傷(EBI)は、出血の虚脈拡張および頭蓋内圧の急激な増加に関連しており、これは第1次脳虚血⁵および症例の約10%〜15%で即時死をもたらす可能性がある^6。SAHの初期の「急性」段階の後、予後は、脳コンピュータ断層撮影によって患者のほぼ40%で検出された「二次的」または遅延脳虚血(DCI)の発生に依存し、磁気共鳴画像(MRI)7、8後の患者の最大80%において^7,。大多数のSAH患者において動脈瘤破裂後4~21日の間に起こるCVSに加えて、DCI⁹は、多因子性びまん性脳病変から微小血栓形成、脳灌流の減少、神経炎症、および皮質広がりん小病(CSD)10、11、12、13に起因する可能性がある。^10,11,12,13これは、SAH生存者の30%に影響を及ぼし、視覚記憶、言語記憶、反応時間、およびエグゼクティブ、視空間および言語機能¹⁴を含む認知機能に影響を与える^15。SAH患者のCVSおよび/または悪い認知転帰を防ぐための現在の標準的な治療法は、Ca²⁺チャネル阻害剤をニモジピンとして使用することにより^、Ca2+シグナル伝達および血管収縮の閉塞に基づいている。しかし、血管収縮を標的とした最近の臨床試験では、患者の神経学的転帰とCVS¹⁶の予防との間の解離が明らかになっており、SAH長期の結果に関与するより複雑な病態生理学的メカニズムが示唆された。したがって、SAHに付随する病理学的事象の数と、元の治療介入をテストするための有効かつ標準化された動物モデルの開発をより深く理解する医学的ニーズがある。

ヒトにおけるSAHの大部分を担う頭蓋内動脈瘤の破裂は、前臨床動物モデルで模倣することは困難である可能性が高い。現在、動脈瘤破裂及びSAH状況は、マウス^17,18,18におけるCVS及び感作運動障害を担う中大脳動脈(血管内穿刺モデル)の穿穿率によって暫定的に試験することができる。このモデルでは、出血の発症と血液の拡散に対する制御が可能ないため、血管内破裂のないSAHモデルを生成する他の方法がげっ歯類で開発されている。より正確には、それらは、マグナシスターナ¹⁹で単一または二重注射を介して、またはプレキアシムシテルン²⁰への単一の注射を介して、くも膜下腔への動脈血の直接投与からなる。血管内破裂のないこれらのマウスモデルの主な利点は、外科的処置および注入された血液サンプルの質および量を再現的に習得する可能性である。特に血管内穿穿によるモデルに対するこのモデルの別の利点は、動物の一般的な幸福の保存である。実際のところ、この手術は頸動脈壁破裂を発生させるために必要なものよりも侵襲性が低く、技術的に難解ではありません。この最後のモデルでは、動物は挿管され、機械的に換気され、モノフィラメントは外的頸動脈に挿入され、内部頸動脈に進む必要があります。これは、ワイヤー経路による血管閉塞による一過性虚血を引き起こす可能性が高い。その結果、手術に伴う共罹患率(モリバンド状態、重要な痛みおよび死)は、血管内穿穿率モデルと比較して二重注入モデルにおいてあまり重要ではない。より一貫したSAHであることに加えて、二重直接注射法は、研究および試験における動物福祉(麻酔下の時間の短縮、手術および苦痛における組織の混乱による痛み)に準拠し、プロトコル研究および人事訓練に使用される動物の最小総数につながります。

さらに、トランスジェニックマウスに同じプロトコルを実装することができ、SAHの最適な病理学的理解と潜在的な治療化合物の比較試験の可能性につながります。ここでは、6-8週齢の雄C57Bl/6Jマウスにおいて自家動脈血をシスターナマグナに1日2回連続で連続して注射することにより、くも膜下出血(SAH)の標準化されたマウスモデルを提示する。このモデルの主な利点は、血管内穿穿率モデルと比較した出血量の制御と、頭蓋内圧²¹の急激な増加を伴わない出血事象の補強である。最近、水槽マグナへの血液の二重直接注入は、マウスの実験的および生理的病理学的問題についてよく説明されている。実際、我々は最近、大脳動脈(バジラー(BA)、中期(MCA)および前脳動脈(ACA)脳動脈、脳血管フィブリン沈着および細胞アポトーシス3日目(D3)から10(D10)、神経血管脳脊髄液の循環欠陥を伴う神経脊柱運動および機能の変化を伴うSAHモデル²²日で実証した。したがって、このモデルは、SAH後の短期的および長期的なイベントのために、マスター、検証、および特徴付けになります。これは、新しい標的の将来の同定のために、およびSAH関連合併症に対する強力かつ効率的な治療戦略に関する研究に理想的に適しているべきである。