Hierarchische und programmierbare Ein-Topf-Oligosaccharid-Synthese

Kohlenhydrate sind in der Natur allgegenwärtig^1,2, aber ihre Anwesenheit und Wirkungsweise bleiben ein neu erforschtes Gebiet, vor allem aufgrund des schwierigen Zugangs zu dieser Klasse von Molekülen³. Im Gegensatz zur automatisierten Synthese von Oligopeptiden und Oligonukleotiden bleibt die Entwicklung der automatisierten Synthese von Oligosacchariden eine gewaltige Aufgabe, und der Fortschritt ist relativ langsam.

Um dieses Problem anzugehen, entwickelten Wong et al. die erste automatisierte Methode zur Synthese von Oligosacchariden mit einem programmierbaren Softwareprogramm namens Optimer⁴, das die Auswahl von BBLs aus einer Bibliothek von 50 BBLs für sequenzielle Ein-Topf-Werte leitet. Reaktionen. Jede BBL wurde mit einer genau definierten Reaktivität entworfen und synthetisiert, die von verschiedenen Schutzgruppen abgestimmt wurde. Mit diesem Ansatz können die Komplexitäten des Schutzes von Manipulation und Zwischenreinigung während der Synthese minimiert werden, die als die schwierigsten Probleme bei der Entwicklung der automatisierten Synthese zu überwinden sind. Trotz dieses Fortschritts ist die Methode immer noch recht eingeschränkt, da die Anzahl der BBLs zu klein ist und das Optimer-Programm nur bestimmte kleine Oligosaccharide verarbeiten kann. Für komplexere Oligosaccharide, die mehr BBLs und mehrere Durchgänge von Ein-Topf-Reaktionen und Fragmentkondensation erfordern, wurde eine aktualisierte Version des Softwareprogramms Auto-CHO⁵entwickelt.

In Auto-CHO wurden mehr als 50.000 BBLs mit definierter Reaktivität zur BBL-Bibliothek hinzugefügt, darunter 154 synthetische und 50.000 virtuelle. Diese BBLs wurden durch maschinelles Lernen auf der Grundlage grundlegender Eigenschaften, berechneter NMR-Chemieschichten^6,7und molekularer Deskriptoren⁸entwickelt, die die Struktur und Reaktivität der BBLs beeinflussen. Mit diesem aktualisierten Programm und neuen BBLs zur Verfügung, wird die Synthesekapazität erweitert, und wie gezeigt, können mehrere Oligosaccharide von Interesse schnell vorbereitet werden. Es wird angenommen, dass diese neue Entwicklung die Synthese von Oligosacchariden für die Untersuchung ihrer Rolle in verschiedenen biologischen Prozessen und ihre Auswirkungen auf die Strukturen und Funktionen von Glykoproteinen und Glycolipiden erleichtern wird. Es wird auch angenommen, dass diese Arbeit der Glykowissenschaftlichen Gemeinschaft erheblich zugute kommen wird, da diese Methode der Forschungsgemeinschaft kostenlos zur Verfügung steht. Die Synthese des essentiellen menschlichen embryonalen Stammzellmarkers SSEA-4⁵wird in dieser Arbeit demonstriert.