En Hyperandrogenic mus modell å studere polycystisk ovariesyndrom

Hyperandrogenism er kjennetegnet av polycystisk ovariesyndrom (PCOS) i henhold til NIH kriterier og av Androgen overflødig og PCOS (AE-PCOS) samfunnet. Kvinner med PCOS har problemer med å bli gravid og har økt risiko for graviditet komplikasjoner¹. Selv om de bli gravid, har deres kvinnelige avkom en uønskede helse utfall^2,3. Dyr modeller er utviklet ved hjelp av ulike strategier^{4,5,6,7,8,9,10,11 , 12} og viser mange funksjoner i PCOS (anovulasjon og eller svekket glukose og insulin toleranse) med økt kroppsvekt og fedme forbundet med forstørret adipocyte og økt adipocyte. Det er to viktige strategier for å produsere dyr modeller som brukes til å studere PCOS. En er behandling med høye nivåer av androgener direkte (eksogene androgen injeksjon/innsetting) eller indirekte (som blokkerer androgen konvertering til østrogen med aromatase hemmere) etter fødselen¹³. En annen er av fetal hyperexposure av androgener under svangerskapet^14,15 å studere avkom. For eksempel utvikle kvinnelige avkom fra rhesus monkey^16,17, sauer¹⁸og gnagere utsatt for mannlige nivåer av androgen under intrauterine perioden PCOS-lignende egenskaper senere i livet. Disse modellene betydelig forbedret vår forståelse av opphøyet androgen effekter, og fosterets programmering og livmor miljømessige effekter. Men disse modellene har sine egne begrensninger: 1) dyr utvikle fedme og det er derfor vanskelig å skille effekten av hyperandrogenemia fra fedme indusert reproduktiv og metabolske dysfunksjon; 2) før svangerskapet, kvinner med PCOS viser allerede høye nivåer av androgen, dermed oocytes har vært utsatt for androgen overflødig før befruktning; 3) den farmakologiske doser av testosteron (T) eller dihydrotestosteron (DHT) etter fødsel eller under svangerskapet kan ikke gjenspeile androgen miljøet av PCOS. Testosteron og DHT nivåer har vært målt i eggstokkreft follikulær væske og/eller serum og testosteron og DHT nivåer er 1.5 til 3,9 ganger høyere hos kvinner med PCOS^{5,19,20,21 ,22,23} sammenlignet med upåvirket kvinner. Vi laget en voksen mus modell^23,24,25 som utvikler reproduktive og metabolske dysfunksjon innen to uker etter initiering av kronisk DHT eksponering fra innsetting av pellets med 4 mm lengde Crystal DHT pulver (totale lengden av pellets er 8mm). Denne modellen gir serum DHT nivåer som om 2-fold høyere (referert til som 2xDHT) enn kontroll mus uten DHT behandling. 2xDHT mus ikke vise endringer av basale serum østradiol, testosteron, LH og gjøre ikke utvikle fedme og Vis lignende ovarian vekt, serum nivåer av kolesterol, frie fettsyrer, leptin, TNFα og IL-6^{23,24, 25} forhold til kontroller med opp til 3,5 måneder etter DHT innsetting^23,24,25. I tillegg av mating kvinner som allerede har utviklet funksjonene i PCOS, kan vi studere virkningen av hyperandrogenic mors miljø på metabolske og reproduktive helsen av avkom¹⁵.

Denne nye paradigmet (relevant for NIH og AE-PCOS samfunn) modeller sykdommen ved å produsere relativt samme nivå androgener de kvinner med PCOS 2 – til 3 ganger høyere testosteron eller DHT nivåer sammenlignet med upåvirket kvinner. Men er denne modellen vedlikeholdt av kontinuerlig eksogene DHT og ikke fra programmert endogene hyperandrogenism når DHT trekkes. Det overordnede målet med denne artikkelen er å fokusere på 1) Hvordan lage DHT pellet; 2) hvordan å generere en lean-PCOS som musemodell; 3) strategier for å evaluere kvinnelige avkom fra disse dammer. Andre målinger og vurdering av fenotyper nevnes ikke i dette manuskriptet, men finnes i^5,,^15,,^23,,^24,,^25,,²⁶.