Niet-invasieve beoordeling van veranderingen in de corticomotoneuronale transmissie bij mensen
Summary
Het doel van de huidige studie was om veranderingen in transmissie bij de corticomotoneuronale synaptes in mensen na de herhalende transcraniale magnetische stimulatie te beoordelen. Hiervoor wordt een elektrofysiologische methode geïntroduceerd die het mogelijk maakt om de path-specifieke corticospinale transmissie te beoordelen, dwz de differentiatie van snelle, directe corticospinale pathes van polysynaptische verbindingen.
Abstract
De corticospinale weg is de belangrijkste weg die de hersenen verbindt met de spieren en is daarom zeer relevant voor bewegingscontrole en motorisch leren. Er bestaan een aantal niet-invasieve elektrofysiologische methoden die de excitabiliteit en plasticiteit van deze weg onderzoeken. De meeste methoden zijn echter gebaseerd op kwantificering van samengestelde potenties en verwaarlozen dat de corticospinale weg bestaat uit veel verschillende verbindingen die min of meer direct zijn. Hier presenteren wij een methode die het mogelijk maakt om excitabiliteit van verschillende fracties van de corticospinale transmissie te testen. Deze zogenaamde H-reflex conditioning techniek maakt het mogelijk om de excitabiliteit van de snelste (monosynaptische) en ook polysynaptische corticospinale pathways te beoordelen. Bovendien maakt het gebruik van twee verschillende stimuleringsplaatsen, de motorcortex en de cervicomedullaire kruising niet alleen een onderscheid tussen corticale en spinale effecten, maar ook de beoordeling van de transmissie bij de corticomOtoneurale synaps. In dit manuscript beschrijven we hoe deze methode kan worden gebruikt om corticomotoneurale transmissie te beoordelen na een lage frequentie repetitieve transcraniale magnetische stimulatie, een methode die eerder werd getoond om de excitabiliteit van corticale cellen te verminderen. Hier laten wij zien dat niet alleen corticale cellen door deze herhalende stimulatie worden beïnvloed, maar ook overdracht bij de corticomotoneuronale synaps op het ruggengraatniveau. Deze bevinding is belangrijk voor het begrijpen van basismechanismen en plaatsen van neuroplasticiteit. Naast het onderzoek naar basismechanismen kan de H-reflex conditioneringstechniek worden toegepast om de veranderingen in de corticospinale transmissie na het gedrag (bijvoorbeeld training) of therapeutische interventies, pathologie of veroudering te toetsen, waardoor een beter inzicht kan worden in neurale processen die onder invloed zijn van bewegingscontrole en motor aan het leren.
Introduction
Bij primaten vormt het corticospinale kanaal de belangrijkste aflopende weg die de vrijwillige acties 1 regelt. De corticospinale route verbindt motorcorticale gebieden met spinale α-motoneuronen via directe monosynaptische corticomotoneuronale verbindingen en via indirecte oligo- en polysynaptische verbindingen 2 , 3 . Hoewel de motorcortex gemakkelijk kan worden opgewonden door transcraniale magnetische stimulatie (TMS), is de opgewekte elektromyografische reactie op deze stimulatie vaak moeilijk te interpreteren. De reden hiervoor is dat de samengestelde Motor Evoked Potential (MEP) beïnvloed kan worden door veranderingen in de excitabiliteit van intracortische en corticospinale neuronen, spinale interneuronen en spinale α-motoneuronen 4 , 5 , 6 , 7 . Verschillende niet-invasieve elektrofysiologieCal-technieken en stimulatieprotocollen zijn erop gericht om te bepalen of veranderingen in corticospinale excitabiliteit en transmissie veroorzaakt worden door veranderingen op het corticale of ruggengraatniveau. Gewoonlijk worden veranderingen in de amplitude van het elektrisch opgewekte H-reflex gebruikt als 'indicatief' van veranderingen van excitabiliteit bij het motoneuronpool. Echter werd eerder aangetoond dat het H-reflex niet alleen afhangt van de excitabiliteit van het motoneuron-pool, maar wordt ook gemoduleerd door andere factoren, zoals presynaptische remming 8 , 9 of homosynaptische post-activatie depressie 5 , 10 . Een andere beperking bij het vergelijken van EP-leden en H-reflexen is de handicap om excitabiliteitsveranderingen op het interneuronale niveau 11 , 12 te detecteren. Naast deze nadelen kunnen de motoneuronen anders geactiveerd worden door perifere zenuwstimulatie dan wiTh TMS, zodat veranderingen in de motoneuronale excitabiliteit deze responsen op een andere manier kunnen beïnvloeden in vergelijking met reacties gemedieerd via de corticospinale route 13 , 14 , 15 .
Een andere methode die gebruikt wordt om ruggengraat te scheiden van corticale effecten vertegenwoordigt transcraniale elektrische stimulatie (TES) van de motorcortex 16 . Toepassing bij lage stimulatie intensiteiten, werd aangevoerd dat TES niet beïnvloed zou worden door veranderingen in corticale excitabiliteit. Aangezien zowel TES als TMS de a-motoneuronen via de corticospinale weg activeren, biedt de vergelijking van magnetisch en elektrisch geëxploiteerde EP-leden een aantrekkelijkere methode om conclusies te trekken over de corticale aard van veranderingen in de grootte van de EP-leden dan de vergelijking tussen H-reflexen En EP-leden. Wanneer de stimulatieintensiteit echter toeneemt, worden TES-geroepen EP-leden ook beïnvloed door veranderingen in corticale excitabiliteit <Sup class = "xref"> 17 , 18 . Dit probleem kan worden omzeild wanneer elektrische stimulatie niet op de motorcortex wordt toegepast, maar bij de cervicomedullaire kruising. Echter, hoewel elektrische stimulatie kan leiden tot cervicomedullaire motorontwikkelde potentia (cMEPs) in de bovenste ledematen en de onderste ledematen, zien de meeste onderwerpen de elektrische stimulatie bij de hersenstam (en cortex) als zeer onaangenaam en pijnlijk. Een minder pijnlijk alternatief is het activeren van de corticospinale weg bij de cervicomedullaire kruising door middel van magnetische stimulatie bij de inie 19 . Het is algemeen aanvaard dat Cervicomedullary Magnetic Stimulation (CMS) veel van dezelfde daling vezels activeert als motorcorticale TMS en dat veranderingen in corticale excitabiliteit kunnen worden gedetecteerd door het vergelijken van EP-leden met cMEPs 19 . Verhogingen in de excitabiliteit van intracortische cellen en corticomotoneuronale cellen zijn aannemelijk om de corticaal te vergemakkelijkenOpgeroepen EP-lid zonder een gelijktijdige verandering in het cervicomedullary-geroepen EP-lid.
In de meeste vakken is het echter onmogelijk om magnetisch opgewekte cMEPs in de onderste ledematen in rust 20 , 21 te verkrijgen. Een aanpak om dit probleem te verhelpen is om de excitabiliteit van spinale motoneuronen te verhogen door vrijwillig de doelspier te pre-contracteren. Het is echter welbekend dat kleine veranderingen in samentrekkingssterkte de grootte van het cMEP beïnvloeden. Zo is het moeilijk om verschillende taken te vergelijken. Daarnaast zullen veranderingen in de motoneuronale excitabiliteit als gevolg van pre-contractie invloed hebben op EP-leden en cMEPs, maar niet noodzakelijkerwijs in dezelfde mate. Tenslotte, door samengestelde MEPs te vergelijken met samengestelde cMEPs, is er wat informatie in de aflopende volumes verloren. Dit is aangetoond door studies waarbij de H-reflex van soleus-, tibialis-anterior- en carpi radialis-spieren wordt geconditioneerd door middel van magnetische motor corticale stimulatieOm 12 , 22 . Door perifere zenuwstimulatie en TMS over de motorcortex te combineren met specifieke interstimulusintervallen (ISI), is het mogelijk om faciliterende en remmende effecten van de verschillende aflopende volleys op het H-reflex te bestuderen. Deze techniek wordt sterk geïnspireerd door de ruimtelijke vereenvoudigingstechniek die gebruikt wordt om transmissie in neurale pathways in dierproeven te bepalen en kan gezien worden als een niet-invasieve, indirecte versie van die techniek 23 . Hoewel het H-reflex niet alleen belangrijk is om te onderscheiden tussen verschillende fracties van de corticospinale weg (snel versus langzamer corticospinale projeksies), is het ook essentieel om de spinale excitabiliteit op een gecontroleerde en vergelijkbare manier te verhogen. Dus in rust en tijdens de activiteit maakt deze combinatie van stimulatietechnieken het mogelijk om veranderingen in verschillende fracties van de corticospinale weg met een hoge temporale resolutie te evalueren, dwz in tHij snelste, vermoedelijk monosynaptische corticomotoneuronale verbindingen en in langzamer oligo- en polysynaptische pathways 12 , 22 , 24 , 25 . Onlangs is deze techniek uitgebreid door niet alleen de H-reflex met TMS over de motorcortex (M1-conditionering) te conditioneren, maar ook door aanvullende conditioneringsstimulatie bij de cervicomedullary junction (CMS-conditioning) 26 . Door effecten tussen M1- en CMS-conditionering te vergelijken, maakt deze techniek pathspecifieke differentiatie mogelijk met een hoge temporale resolutie en kan interpretaties worden gemaakt op corticale versus spinale mechanismen. Verder en vooral met betrekking tot de huidige studie maakt deze techniek het mogelijk om de transmissie bij de corticomotonale synaps te beoordelen bij het overwegen van de vroege vereenvoudiging. De vroege vereenvoudiging van het H-reflex is waarschijnlijk veroorzaakt door activatieVan directe, monosynaptische corticomotoneurale projeksies op de spinale motoneuronen 12 , 26 . Om de snelste corticospinale pathes te testen en dus de vroege vereenvoudiging, moet de H-reflex 2 tot 4 ms worden opgewekt voor de TMS. De reden hiervoor is de iets kortere latentie van de MEP (ongeveer 32 ms, zie 27 ) in vergelijking met de H-reflex (ongeveer 34 ms, zie 25 ). Het korten van het H-reflex kort voor het aanbrengen van TMS leidt tot convergentie van de stijgende en snelste afnemende excitaties op het niveau van de spinale motoneuronen. Wanneer TMS over de cervicomedullaire kruising wordt aangebracht, komt de aflopende volley ongeveer 3 – 4 ms eerder bij het spinale motoneuron pool dan na stimulatie over M1. Voor CMS-conditionering moet daarom perifere zenuwstimulatie 6 tot 8 ms worden voorgesteld voor de magnetische puls. Een verandering van de vroege facilitatie na CMS-conditionering wijst op differentiaal trOntlading bij de synaps tussen het corticospinale kanaal en de a-motoneuron 28 . In de huidige studie werd deze recent ontwikkelde techniek gebruikt om ruggengraat te onderscheiden van corticale effecten als gevolg van een lage frequentie repetitieve TMS (rTMS). Meer specifiek hebben we verondersteld dat als de vroege vereenvoudiging met M1-conditionering wordt verminderd na de interventie van rTMS, maar de vroege vereenvoudiging na CMS-conditioning niet is, zou het effect zuiver corticale oorsprong moeten zijn. In tegenstelling hiermee, als de vroege vereenvoudiging met CMS-conditioning ook verandert, moet deze wijziging gerelateerd zijn aan mechanismen die op het ruggeniveau plaatsvinden. Meer specifiek, aangezien de vroege vereenvoudiging van het H-reflex vermoedelijk wordt veroorzaakt door de activering van directe, corticomotoneuronale projeksies op de spinale motoneuronen 12 , 29 , een verandering van het CMS- en M1-geconditioneerde H-reflex ten tijde van de Vroege facilitatie zou moeten aanduidenE een gewijzigde corticomotoneuronale overdracht, dwz synaptische werkzaamheid 28 .
Protocol
Representative Results
Discussion
De hier beschreven H-reflexconditioneringsprocedure is specifiek gericht om acute veranderingen in transmissie te beoordelen over de corticomotoneuronale synaps na herhaalde activering van de corticospinale weg 28 . In dit opzicht heeft H-reflex conditioning gemerkt dat rTMS niet alleen de excitabiliteit van corticale structuren beïnvloedt, maar ook een effect heeft op de corticomotoneurale transmissie bij de corticomotonale synaps. Deze methode kan echter wel bredere toepassing hebben, aangezie…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Deze studie werd ondersteund door een subsidie van de Zwitserse National Science Foundation (316030_128826).
Materials
References
- Lemon, R. N., Kirkwood, P. A., Maier, M. A., Nakajima, K., Nathan, P. Direct and indirect pathways for corticospinal control of upper limb motoneurons in the primate. Prog.Brain Res. , 263-279 (2004).
- Jankowska, E., Padel, Y., Tanaka, R. Projections of pyramidal tract cells to alpha-motoneurones innervating hind-limb muscles in the monkey. J. Physiol. 249, 637-667 (1975).
- Maertens de Noordhout, A., et al. Corticomotoneuronal synaptic connections in normal man: an electrophysiological study. Brain. 122, 1327-1340 (1999).
- Noordhout, M. D., Pepin, J. L., Gerard, P., Delwaide, P. J. Facilitation of responses to motor cortex stimulation: effects of isometric voluntary contraction. Ann.Neurol. 32, 365-370 (1992).
- Nielsen, J., Morita, H., Baumgarten, J., Petersen, N., Christensen, L. O. On the comparability of H-reflexes and MEPs. Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.Suppl. 51, 93-101 (1999).
- Morita, H., et al. Differential changes in corticospinal and Ia input to tibialis anterior and soleus motor neurones during voluntary contraction in man. Acta Physiologica Scandinavica. 170, 65-76 (2000).
- Ugawa, Y., Terao, Y., Hanajima, R., Sakai, K., Kanazawa, I. Facilitatory effect of tonic voluntary contraction on responses to motor cortex stimulation. Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol. 97, 451-454 (1995).
- Rudomin, P. Selectivity of the central control of sensory information in the mammalian spinal cord. Adv.Exp.Med.Biol. 508, 157-170 (2002).
- Eccles, J. C. Presynaptic inhibition in the spinal cord. Prog.Brain Res. 12, 65-91 (1964).
- Hultborn, H., et al. On the mechanism of the post-activation depression of the H-reflex in human subjects. Exp.Brain Res. 108, 450-462 (1996).
- Burke, D., Gandevia, S. C., McKeon, B. Monosynaptic and oligosynaptic contributions to human ankle jerk and H-reflex. J Neurophysiol. 52, 435-448 (1984).
- Nielsen, J., Petersen, N., Deuschl, G., Ballegaard, M. Task-related changes in the effect of magnetic brain stimulation on spinal neurones in man. J. Physiol. 471, 223-243 (1993).
- Morita, H., Baumgarten, J., Petersen, N., Christensen, L. O., Nielsen, J. Recruitment of extensor-carpi-radialis motor units by transcranial magnetic stimulation and radial-nerve stimulation in human subjects. Exp Brain Res. 128, 557-562 (1999).
- Hultborn, H., Nielsen, J. B. H-reflexes and F-responses are not equally sensitive to changes in motoneuronal excitability. Muscle Nerve. 18, 1471-1474 (1995).
- Awiszus, F., Feistner, H. Recruitment order of single motor units of the anterior tibial muscle in man. Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.Suppl. 51, 102-112 (1999).
- Hess, C. W., Mills, K. R., Murray, N. M. Responses in small hand muscles from magnetic stimulation of the human brain. J Physiol. 388, 397-419 (1987).
- Day, B. L., Thompson, P. D., Dick, J. P., Nakashima, K., Marsden, C. D. Different sites of action of electrical and magnetic stimulation of the human brain. Neurosci.Lett. 75, 101-106 (1987).
- Lemon, R. N., et al., Pascual-Leone, A., et al. . Handbook of Transcranial Magnetic Stimulation. , 61-77 (2002).
- Taylor, J. L. Stimulation at the cervicomedullary junction in human subjects. J. Electromyogr. Kinesiol. 16, 215-223 (2006).
- Oya, T., Hoffman, B. W., Cresswell, A. G. Corticospinal-evoked responses in lower limb muscles during voluntary contractions at varying strengths. J. Appl. Physiol. 105, 1527-1532 (2008).
- Ugawa, Y., Uesaka, Y., Terao, Y., Hanajima, R., Kanazawa, I. Magnetic stimulation of corticospinal pathways at the foramen magnum level in humans. Ann.Neurol. 36, 618-624 (1994).
- Nielsen, J., Petersen, N. Changes in the effect of magnetic brain stimulation accompanying voluntary dynamic contraction in man. J. Physiol. 484, 777-789 (1995).
- Baldissera, F. H. H., Illert , A. I., Brooks, V. B. . Handbook of Physiology. Section 1: The nervous system, vol II. Motor control. , 509-595 (1981).
- Petersen, N., Christensen, L. O. D., Nielsen, J. B. The effect of transcranial magnetic stimulation on the soleus H reflex during human walking. J Physiol. 513, 599-610 (1998).
- Taube, W., et al. Direct corticospinal pathways contribute to neuromuscular control of perturbed stance. J Appl Physiol. 101, 420-429 (2006).
- Taube, W., Lundbye-Jensen, J., Schubert, M., Gollhofer, A., Leukel, C. Evidence that the cortical motor command for the initiation of dynamic plantarflexion consists of excitation followed by inhibition. PLoS.One. 6, e25657 (2011).
- Petersen, N., Christensen, L. O., Morita, H., Sinkjaer, T., Nielsen, J. Evidence that a transcortical pathway contributes to stretch reflexes in the tibialis anterior muscle in man. J. Physiol. 512, 267-276 (1998).
- Taube, W., Leukel, C., Nielsen, J. B., Lundbye-Jensen, J. Repetitive Activation of the Corticospinal Pathway by Means of rTMS may Reduce the Efficiency of Corticomotoneuronal Synapses. Cerebral cortex. , (2014).
- Nielsen, J., Petersen, N. Evidence favouring different descending pathways to soleus motoneurones activated by magnetic brain stimulation in man. J Physiol. 486, 779-788 (1995).
- Kujirai, T., et al. Corticocortical inhibition in human motor cortex. J Physiol. 471, 501-519 (1993).
- Crone, C., et al. Sensitivity of monosynaptic test reflexes to facilitation and inhibition as a function of the test reflex size: a study in man and the cat. Exp.Brain Res. 81, 35-45 (1990).
- Maeda, F., Keenan, J. P., Tormos, J. M., Topka, H., Pascual-Leone, A. Interindividual variability of the modulatory effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on cortical excitability. Exp.Brain Res. 133, 425-430 (2000).
- Fitzgerald, P. B., Brown, T. L., Daskalakis, Z. J., Chen, R., Kulkarni, J. Intensity-dependent effects of 1 Hz rTMS on human corticospinal excitability. Clin.Neurophysiol. 113, 1136-1141 (2002).
- Nielsen, J., Petersen, N., Ballegaard, M. Latency of effects evoked by electrical and magnetic brain stimulation in lower limb motoneurones in man. J. Physiol. 484, 791-802 (1995).
- Leukel, C., et al. Changes in corticospinal transmission following 8weeks of ankle joint immobilization. Clin neurophysiol. , (2014).
- Schubert, M., et al. Balance training and ballistic strength training are associated with task-specific corticospinal adaptations. Eur J Neurosci. 27, 2007-2018 (2008).
- Taube, W., et al. Cortical and spinal adaptations induced by balance training: correlation between stance stability and corticospinal activation. Acta Physiol (Oxf). 189, 347-358 (2007).
- Di Lazzaro, V., et al. Effects of voluntary contraction on descending volleys evoked by transcranial stimulation in conscious humans. J. Physiol. 508, 625-633 (1998).
- Edgley, S. A., Eyre, J. A., Lemon, R. N., Miller, S. Comparison of activation of corticospinal neurons and spinal motor neurons by magnetic and electrical transcranial stimulation in the lumbosacral cord of the anaesthetized monkey. Brain. 120 (Pt 5), 839-853 (1997).
- Di Lazzaro, V., et al. Effects of voluntary contraction on descending volleys evoked by transcranial electrical stimulation over the motor cortex hand area in conscious humans. Exp.Brain Res. 124, 525-528 (1999).
- Taube, W., et al. Brain activity during observation and motor imagery of different balance tasks: An fMRI study. Cortex. 64, 102-114 (2015).
