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공학

Coerentes anti-Stokes Raman Scattering (CARS) Microscopia visualiza farmacêuticas Comprimidos durante a dissolução

Published: July 04, 2014
doi:
10.3791/51847
, , , ,
1Optical Sciences Group, MESA+ Institute,University of Twente, 2Institute of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,Heinrich-Heine University, 3Division of Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy,University of Helsinki

Summary

Microscopia de coerência de anti-Stokes Raman (CARS) é combinado com uma instalação de dissolução intrínseca de fluxo para permitir a visualização in situ e em tempo real da superfície de comprimidos farmacêuticos submetidos a dissolução. Usando esta configuração custom-built, é possível correlacionar CARROS vídeos com perfis de dissolução de medicamentos registrados usando espectroscopia de absorção UV embutida.

Abstract

Os testes tradicionais de dissolução farmacêuticas determinar a quantidade de droga dissolvida ao longo do tempo por medição do teor de droga no meio de dissolução. Este método fornece pouca informação direta sobre o que está acontecendo na superfície do comprimido dissolução. Como a composição da superfície do comprimido e estrutura pode alterar durante a dissolução, é essencial monitorizar durante um ensaio de dissolução. Neste trabalho microscopia espalhamento anti-Stokes Raman coerente é utilizada para a imagem da superfície de comprimidos durante a dissolução, enquanto a espectroscopia de absorção de UV está fornecendo simultaneamente análise em linha de concentração do fármaco dissolvido de comprimidos contendo uma mistura de 50% de teofilina anidra e celulose de etilo. As medições mostraram que, em CARROS situ microscopia é capaz de imagiologia teofilina selectivamente na presença de acetato de celulose. Além disso, a teofilina anidra convertido para mono-hidrato de teofilina durante a dissolução, com choro em forma de agulhaStals crescendo na superfície do tablet durante a dissolução. A conversão de teofilina anidra de mono-hidrato, combinado com menor exposição do fármaco ao meio de dissolução de fluxo resultou em taxas de dissolução diminuiu. Nossos resultados mostram que, em microscopia CARS situ combinada com espectroscopia de absorção de UV em linha é capaz de monitorar farmacêutica dissolução tablet e correlacionando alterações superficiais com as mudanças na taxa de dissolução.

Introduction

Durante o desenvolvimento de formas de dosagem farmacêuticas orais, tais como comprimidos e cápsulas, há uma forte ênfase em testes de dissolução. Formas de dosagem oral são necessários para dissolver antes de poderem ser absorvidas para a eficácia terapêutica. Fármacos pouco solúveis em geral têm problemas que atingem uma concentração adequada que faz com que os ensaios de dissolução particularmente importantes 1. Métodos de dissolução da Farmacopeia são mais comumente usados ​​para a análise de dissolução. Na maioria dos casos, isto requer a preparação do fármaco, como um comprimido ou cápsula, que é então colocado num copo de precipitação de fluir meio de dissolução. A concentração da droga dissolvida é depois determinada por análise de amostras do meio de dissolução, usando uma técnica de espectroscopia padrão tais como a espectroscopia de absorção de UV 2. Estes métodos de dissolução farmacêutica tradicionais não fornecem qualquer análise directa da amostra ou quaisquer alterações que possam ser ocorrem na superfície de dissolução da forma de dosagem.A análise direta da amostra durante a dissolução pode fornecer mais informações sobre a forma de dosagem de dissolução e, potencialmente, identificar problemas que causam falha no teste de dissolução.

A análise directa de formas de dosagem de dissolução requer a utilização de técnicas analíticas em situ que são capazes de monitorizar o processo de dissolução. Para gravar in situ durante a dissolução, a técnica analítica não deve ser influenciada pela presença do meio de dissolução e da técnica necessita de uma alta resolução temporal para medir de forma fiável alterações à forma de dosagem de dissolução da ordem de segundos. Espectroscopia de reflectância total atenuada de UV demonstrou ser adequado para a medição de alterações durante a dissolução, mas não tem resolução espacial fornecida por técnicas de imagem 3. Técnicas de imagem farmacêutica tradicionais, como a microscopia eletrônica de varredura (MEV), e mapeamento Raman espontâneo ambos têm fatores que impedem seu uso na limitaçãositu para a dissolução.

Imagem MEV é uma técnica rápida de imagiologia de alta resolução susceptível de representação gráfica da superfície de formas farmacêuticas. No entanto, SEM imagem geralmente é realizada sob condições de vácuo e requer revestimento amostra tornando-o inadequado para in situ dissolução de imagem. A espectroscopia de Raman espontânea acoplado a fibra combinado com um fluxo através da célula e espectroscopia de absorção de UV de fluxo contínuo, foi realizada para monitorizar vários sistemas de droga in situ durante a dissolução, incluindo teofilina 4, carbamazepina, indometacina e 5. A espectroscopia Raman foi capaz de identificar alterações da superfície que ocorrem durante a dissolução, mas não deu nenhuma informação espacial sobre onde as mudanças de superfície foram ocorrendo. Mapeamento Raman espontânea usa espectros Raman e fornece informação espacial sobre a superfície da amostra mas a imagem demora na ordem de minutos a horas, dependendo da área de imagem, tornandoinadequado para in situ dissolução de imagem.

Microscopia Coherent anti-Stokes Raman (CARS) é uma técnica de imagem rápida e combinada com espectroscopia de absorção de UV em linha, que nos permitiu desenvolver uma técnica capaz de nos ensaios de dissolução situ. Microscopia CARROS fornece rápida imagiologia química selectiva, que não é influenciada pela presença de meio de dissolução tornando-se uma técnica adequada para a análise de dissolução in situ. Técnicas carros são divididos basicamente em dois grupos com base na duração do pulso dos lasers; sendo um deles CARROS de banda estreita (picosegundo lasers pulsados), e os outros sendo CARROS de banda larga (lasers pulsados ​​de femtossegundos). Um sistema de microscópio típico CARROS consiste de duas fontes de laser pulsado e um microscópio invertido. Para produzir um sinal CARROS, um dos lasers pulsados ​​deve ser ajustável para que haja uma diferença de frequência entre os dois lasers que corresponde a uma vibração de Raman. Adicionalmente,os dois lasers são necessários para se sobrepor no espaço (espacial) e tempo (temporal), com pulsos de ambos os lasers que chegam na mesma área de amostra ao mesmo tempo. Como vibrações Raman são quimicamente específica e sinal CARS só é gerado dentro do volume focal do microscópio, microscopia CARS é capaz de imagem quimicamente seletiva com uma resolução até o limite de difração.

Microscopia banda estreita CARS utilizando um único modo vibracional Raman permite imagens sobre 100x mais rápido em comparação com técnicas de mapeamento Raman espontâneas 6. CARROS Banda Larga imagens de microscopia em uma faixa espectral mais larga (600-3,200 cm -1 vs ~ 4 cm-1), mas tem uma resolução mais baixa do espectro (cerca de 10 cm -1 vs ~ 4 cm-1) e menor velocidade de imagem (50 ms / pixel vs ~ 5 ms / pixel) em comparação com a microscopia CARS estreita 7.

Microscopia de banda estreita CARROS foi utilizado para a imagem Drug libertação de alguns sistemas farmacêuticos. Na área das formulações farmacêuticas, Kang et al. 8-10 películas de polímeros carregadas com droga fotografada. Inicialmente, fotografou a distribuição da droga carregada, o que foi seguido por imagiologia da libertação do fármaco a partir de um meio de dissolução estático. Jurna et al. 11 e Windbergs et al. 12 foi um passo além e fotografada em primeiro lugar a distribuição de teofilina em formas de dosagem de lipídios seguido pela imagem da dissolução do fármaco através de um meio de dissolução dinâmica.

Nós desenvolvemos um novo método analítico para monitorar simultaneamente alterações da superfície do tablet submetidos a dissolução com microscopia CARS banda estreita durante a gravação da concentração do fármaco dissolvido com espectroscopia de absorção de UV. Nós ilustramos o uso deste método de imagem comprimidos contendo teofilina modelo combinado com etilcelulose sofrer dissolução com água como meio de dissolução.

Protocol

Figura 1. Esquema ilustrando a configuração microscópio CARS com o fluxo intrínseco através da configuração de dissolução. Este valor foi modificado a partir Fussell et al 13. 1. Inicialização do Sistema Ligue o 20 psec pulsava 1.064 nm CARROS laser e permitir que o laser para aquecer (cerca de 1,5 h). Ligue a fonte de luz UV lâmpada de deutério e deixe-o aquecer-up (aprox. 10 min). Abra o obturador da fonte de luz UV lâmpada de deutério, colocando o interruptor do obturador para "abrir". Ligue o PC controle microscópio e abrir o software de controle de microscópio. Ligue o espectrômetro UV PC e abra o software de controle do espectrômetro. 2. MiSetup croscope Escolha a objetiva do microscópio desejado. Use um objetivo 20X/0.5 NA para alcançar os resultados apresentados neste trabalho. Defina os filtros na torre conjunto de filtros para transmitir lasers de excitação e de refletir o sinal CARROS. Seleccione um 775 nm espelho dicróico passa longo e um 650 nm passa-banda do filtro de 40 nm para reproduzir os resultados apresentados neste trabalho. Colocar filtros apropriados na frente do detector de tubo fotomultiplicador (PMT), que transmitem o sinal CARROS e filtrar a luz indesejada. Filtrar a luz com um filtro de passe curto 750 nm e 650 nm filtro passa-banda de 40 nm para reproduzir os experimentos realizados neste trabalho. 3. Teste do Sistema Ligue a bomba peristáltica e meio de dissolução bomba por alguns minutos através da célula de fluxo UV em forma de Z para limpar líquido anterior a partir da tubulação. Determinar a taxa de fluxo da bomba por pesagem da quantidade de meio de dissolução bombeado em 2 min. Ajuste a velocidade da bomba until caudal desejado é atingido. Bombear o meio de dissolução a uma taxa de fluxo de 5 mL / min para se obter os resultados relatados no presente trabalho. 4. Medição Dissolução UV No software de controle espectrômetro UV, clique no menu "Arquivo" e depois clique em "medição de absorção Novo" para abrir uma janela que lista todos os espectrômetros disponíveis. Clique no espectrômetro UV correta e clique em "Next" para abrir uma janela que exibe os parâmetros de aquisição de dados. Definir tanto o tempo de integração e o cálculo da média espectral. Escolha um tempo de integração de 150 ms com 200 médias para replicar os resultados apresentados neste trabalho. Clique no botão "Next" para abrir a tela usada para registrar o espectro de referência. Clique no botão que aparece como uma lâmpada de luz amarela para gravar um espectro de referência. Bomba meio de dissolução continuamente durante esta medida. Feche o obturador da fonte de luz UV lâmpada de deutério, definindo o interruptor para "fechado". Clique no botão "Next" para abrir a tela usada para registrar o espectro escuro. Clique no botão que aparece como uma lâmpada cinza para gravar um espectro escuro. Bomba meio de dissolução continuamente durante esta medida. Clique no botão que diz "Finish" para iniciar as medidas de absorbância UV. 5. CARROS Dissolução vídeo No CARROS controle microscópio clique software no botão que seleciona uma medida "XYT". Clique na caixa drop-down e selecione o tamanho da imagem em pixels. Escolha um tamanho de imagem de 512 x 512 pixels para reproduzir as imagens apresentadas neste trabalho. Arraste o controle deslizante de velocidade de imagem, quer ao "fast", "médio" ou posição "lento". Use a velocidade de digitalização rápida (1,12 segundos por imagem) para alcançaros resultados apresentados neste trabalho. Clique nas setas rotuladas "zoom" para ajustar o nível de zoom. Selecione zoom "2x" para replicar o nível de zoom e campo de visão (350 x 350 mm) utilizado por esses resultados. Clique na caixa drop-down e selecione o objetivo utilizada. Clique na caixa de entrada e digite a quantidade de quadros necessários para o vídeo dissolução CARS (dependendo da duração da experiência). Conduzir dissolução por cerca de 15 minutos de gravação de 900 quadros para reproduzir os resultados apresentados neste trabalho. 6. CARROS Wavelength Sintonia Usando o oscilador paramétrico óptico (OPO) controlador ajustar as configurações da OPO, como temperatura, posição piezo, ea posição do filtro Lyot até saída do laser máxima na freqüência Raman desejado seja alcançado. Sintonize o OPO para 2.960 centímetros -1 para gravar os mesmos resultados que os apresentados neste artigo. 7. The Experiment Dissolução Coloque um comprimido em porta-amostras do costume carros construídos célula de fluxo, parafuso porta-amostras hermeticamente fechada para evitar vazamentos. Prenda a tubulação aos carros de célula de fluxo que liga os CARROS célula de fluxo para o copo contendo o meio de dissolução e da bomba peristáltica. Coloque a célula de fluxo CARROS contendo um comprimido sobre a platina do microscópio. Verificar se os CARROS célula de fluxo está ligado ao meio de dissolução proveta, a bomba peristáltica, a célula de fluxo de UV em forma de Z e da taça de recolha de resíduos. Clique no botão "XY repeat" para iniciar a verificação do sistema de microscópio em um modo de varredura contínua. Ajustar a focagem do microscópio, movendo o objectivo, até a superfície da pastilha está no campo de vista no ecrã do computador de controlo do microscópio. Clique no controle deslizante no software de controle de microscópio rotulado de "PMT". Ajuste a sensibilidade do detector de aumento / diminuição da tensão PMT atéuma imagem satisfatória (nem muito escuro nem saturada) é visível na tela. NOTA: Tome cuidado para não sobrecarregar o PMT usando alta tensão. Para este trabalho, utilizou-se uma tensão de PMT em torno de 600 V, mas este pode variar dependendo da PMT utilizado. Clique em "Stop" no software de controle de microscópio para interromper a verificação contínua. Simultaneamente (ou o mais próximo possível) começar a bombear meio de dissolução, iniciar a gravação de uma única varredura XYT, e iniciar a coleta de espectros de absorção UV. Durante o experimento dissolução, monitorar a gravação de vídeo e ajustar manualmente o foco do microscópio para garantir o tablet está continuamente em foco. 8. Pós Dissolução Pare a bomba peristáltica por desligá-lo. Clique no menu "Arquivo" e clique em "Salvar como vídeo" no software de controle de microscópio para salvar a digitalização XYT como um vídeo. Clique no menu "Arquivo" e clique em "Salvar "e clique em" Stop Export "no software de controle de espectrômetro de interromper a coleta de espectros de absorção UV. Retire os CARROS célula de fluxo do estágio do microscópio e remover o comprimido da célula de fluxo CARROS. Lave os CARROS célula de fluxo com água e etanol, em seguida, seque com papel de seda.

Representative Results

Na análise in situ de dissolução utilizando CARROS microscopia foi realizada em pastilhas (12 mm de diâmetro, de face plana) que contêm uma mistura do modelo de teofilina anidra e celulose de etilo, com água destilada bombeada a 5 mL / min de 50:50, como o meio de dissolução. CARROS imagens (512 x 512 pixels), foram recolhidas todos os 1,12 segundos na frequência vibratória Raman 2.960 centímetros -1 que é selectivo para o conteúdo de teofilina do comprimido para a duração da experiência de dissolução. Figura 2 mostra quadros seleccionados a partir do vídeo de dissolução. No início de dissolução (Figura 2, o tempo de 0 segundos) existem áreas de verde que mostram o conteúdo de teofilina do comprimido e também existem áreas escuras em que existe apenas acetato de celulose presente na superfície do comprimido. Nas áreas escuras na superfície do comprimido, é possível ver o conteúdo fracamente etilcelulose. Isso é porque ele é relatado que cellulo etílicose tem Raman freqüências vibratórias com maxima em torno de 2.930 e 2.975 centímetros -1 14. Após cerca de 60 segundos não parece ser o início de mono-hidrato de teofilina crescimento de cristais na superfície, que pode ser visto na forma de cristais em forma de agulha estreitas crescimento para o exterior a partir de pelo menos um núcleo de cristal no centro do quadro (figura 2, o tempo de 60 seg) . O crescimento de cristais de mono-hidrato pode ser visto mais claramente muito depois de 130 segundos (Figura 2, o tempo de 130 segundos). Além disso, no ponto de tempo de 130 segundos, pode ser visto que o cristal de mono-hidrato de não se espalhou inteiramente através da superfície do comprimido. Parece que a presença das regiões de celulose acetato bloqueou fisicamente o alongamento das agulhas de mono-hidrato. Após 250 segundos, que pode ser visto que a cobertura de mono-hidrato de a superfície não é tão proeminente que sugere que os cristais de mono-hidrato são eles próprios começam a dissolver-se. <p class="jove_content" fo:keep-together.within-page = "always"> Figura 2. Quadros de CARS vídeo dissolução. Imagens selecionadas Carros (2960 centímetros -1) a partir de um vídeo de dissolução para uma anidro teofilina com tablet etilcelulose. A imagem 0 seg é gravado em uma área da amostra, enquanto os 60, 130, 250 e seg imagens são gravadas em uma outra área da amostra. O vídeo CARS está disponível como informações suplementares. Barra de escala é de 50 m. Ultra-violeta (UV), espectroscopia é uma forma de espectroscopia de absorção utilizando luz UV como fonte de excitação. Medidas de espectroscopia de UV elétron transições a partir do estado fundamental para um estado animado 15. A teofilina tem um pico largo centrado em torno de 270 nm, enquanto que a etilcelulose é praticamente insolúvel em modo não se espera que o meio de dissolução para contribuir para o espectro de UV gravada. Análise da dissociaçãomeio lução usando a célula de fluxo de UV em forma de z embutido nos permite determinar quantitativamente a quantidade de droga dissolvida durante a dissolução. Figura 3 mostra o perfil de UV-dissolução para a dissolução do anidrato de teofilina com comprimido etilcelulose. O perfil de dissolução de UV (Figura 3) mostra que a dissolução de teofilina anidra começa rapidamente, atingindo uma concentração máxima de cerca de 90 ng / ml dentro de 120 segundos; após este ponto de tempo a taxa de dissolução começa a diminuir. A diminuição da taxa de dissolução pode ser devido à presença do mono-hidrato de teofilina (solubilidade de 6 mg / ml a 25 ° C 16) de cristais sobre a superfície, que são menos solúveis do que a teofilina anidra (solubilidade de 12 mg / ml a 25 ° C 16 ) e claramente visto no vídeo CARROS dissolução (Figura 2), neste ponto de tempo. A taxa de dissolução reduzindo gradualmente também poderia ser parcialmente explicado bya redução na exposição à teofilina para o fluído. Esta redução ocorre porque o acetato de celulose é praticamente insolúvel em água, assim como a teofilina dissolve o acetato de celulose restante impede a exposição teofilina para o meio de dissolução. Perfil de dissolução UV Figura 3.. Concentração versus tempo para uma trama anidrato de teofilina comprimido combinado com a celulose de etilo, mostrando a concentração de teofilina no meio de dissolução durante a experiência de dissolução.

Discussion

When performing CARS microscopic dissolution experiments there are a few critical aspects that need to be monitored during the experiment. Firstly, introducing the dissolution medium to the CARS flow cell causes the focus to move. This means that the image is immediately lost and it takes a few microns of objective adjustment to find the surface again. Secondly, there is risk of liquid leakage from the CARS flow cell if the glass cover breaks during the experiment. This can potentially cause liquid damage to the optics, so it is important to listen for any cracking sound that could mean the glass has broken. Finally, there is also a small chance that the piping can become blocked due to particulate matter in the system during the experiment, this can be seen as a sudden unusual change in the UV spectra and also through periodically checking the flow during the experiment.

Particulate blockage of the piping is mainly an issue with tablets that have been designed to disintegrate during dissolution. This is one of the limitations for this technique as this system requires the surface of the tablet to remain intact throughout the dissolution to allow imaging. In addition to disintegrating tablets, it is currently not possible to image tablets that are designed to swell during dissolution as this can lead to breakage of the CARS flow cell.

Imaging tablets during dissolution provides a greater understanding of what is occurring on the surface of a dissolving tablet. Conventional pharmaceutical dissolution methods focus only on the drug content dissolved in the dissolution medium which can identify whether the tablet passes or fails the required standard. However, in the case of a failed test it is difficult to determine what caused the failure. The case of a failed dissolution test is potentially where in situ dissolution analysis using CARS microscopy can provide answers.

Future applications for in situ dissolution analysis using CARS microscopy could include investigations using more complicated tablets containing more than one drug or excipient, in particular non-swelling sustained or controlled release dosage forms during formulation development. Additionally, it could be possible to investigate samples using biorelevant dissolution media creating conditions more closely related to in vivo.

In conclusion, this work shows that CARS microscopy is capable of rapid chemically specific imaging based on Raman vibrational frequencies allowing selective imaging of the drug in a tablet containing both drug and excipient. Additionally, CARS microscopy combined with inline UV absorption spectroscopy is a powerful tool capable of monitoring the surface of tablets undergoing dissolution and correlating surface changes seen using CARS with changes in dissolution rate.

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

AF é apoiado pela Fundação holandesa Tecnologia STW, que é a divisão de ciência aplicada da NWO, e do Programa de Tecnologia do Ministério dos Assuntos Económicos. (STW OTP 11114).

Materials

Name of the Material/Equipment Company Catlog number Comments/Description Website
Paladin 1064nm laser Coherent  N/A Prototype model not for sale http://www.coherent.com/
Levante Emerald Optical parametric oscillator APE Berlin N/A http://www.ape-berlin.de/en/products/levante/levante-emerald-opo#block-views-products-block-1
IX 71 Microscope Olympus N/A http://www.olympusamerica.com/seg_section/product.asp?product=1023
Fluoview 300 scanning unit Olympus N/A http://www.olympusamerica.com/seg_section/seg_product_print.asp?product=133
Photon multiplier tube R3896 Hamamatsu N/A https://www.hamamatsu.com/jp/en/R3896.html
Free standing optics / filters Thorlabs and Chroma N/A http://www.chroma.com/
http://www.thorlabs.de/index.cfm?
Reglo peristaltic pump ISMATEC N/A http://www.ismatec.com/int_e/pumps/t_reglo/reglo.htm
USB2000+ spectrometer Ocean Optics N/A http://www.oceanoptics.com/products/usb2000+.asp
DT-MINI-2-GS light source Ocean Optics N/A http://www.oceanoptics.com/Products/dtmini.asp
FIA-Z-SMA-TEF Z shaped flow cell Ocean Optics N/A http://www.oceanoptics.com/Products/fiazsmaflowcells.asp
QP400-2-SR-BX optical fiber Ocean Optics N/A http://www.oceanoptics.com/Products/premgradesol.asp
Plastic piping ISMATEC N/A http://www.ismatec.com/int_e/tubing/misc/tubing_home.htm 
CARS dissolution tablet flow cell N/A N/A Homebuilt at university – designed to hold 12mm diameter, 3mm thick tablets. The flowcell has a channel depth of around 0.5mm.
Glass beakers VWR D108980 https://us.vwr.com/store/catalog/product.jsp?product_id=4537423
Theophylline anhydrate BASF 30058079 http://www.basf.com/group/corporate/en/brand/THEOPHYLLINE
ethylcellulose Colorcon N/A http://www.colorcon.com/products-formulation/all-products/film-coatings/sustained-release/ethocel 
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Coherent Anti-Stokes Raman Scattering (CARS) MicroscopyPharmaceutical TabletsDissolutionTheophylline AnhydrateEthyl CelluloseTheophylline MonohydrateUV Absorption SpectroscopyDissolution RateSurface CompositionSurface Structure

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Fussell, A. L., Kleinebudde, P., Herek, J., Strachan, C. J., Offerhaus, H. L. Coherent anti-Stokes Raman Scattering (CARS) Microscopy Visualizes Pharmaceutical Tablets During Dissolution. J. Vis. Exp. (89), e51847, doi:10.3791/51847 (2014).
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