Controllo della Malattia di Parkinson con Adaptive stimolazione cerebrale profonda
Summary
Adaptive stimolazione cerebrale profonda (AOD) è efficace per la malattia di Parkinson, migliorare i sintomi e ridurre il consumo di energia rispetto ai tradizionali stimolazione cerebrale profonda (CDB). In ADBS seguiamo un potenziale biomarcatore campo locale (ampiezza beta oscillatoria) in tempo reale e usiamo questo per controllare la temporizzazione della stimolazione.
Abstract
Adaptive stimolazione cerebrale profonda (AOD) ha il potenziale per migliorare il trattamento del morbo di Parkinson, ottimizzando la stimolazione in tempo reale in base alle fluttuazioni malattie e farmaci di Stato. Nella presente realizzazione di adaptive DBS registriamo e stimoliamo dagli elettrodi impiantati DBS nel nucleo subtalamico dei pazienti con malattia di Parkinson nel periodo post-operatorio precoce. Potenziali di campo locali sono analogici filtrati tra 3 e 47 Hz prima di essere passati a una unità di acquisizione dati in cui vengono filtrati digitalmente di nuovo intorno al picco beta specifico paziente, rettificate e levigate a dare una lettura in linea dell'ampiezza beta. Una soglia per beta ampiezza è impostata euristicamente, che, se attraversato, passa un segnale di attivazione allo stimolatore. Lo stimolatore poi rampe stimolo per un pre-determinata tensione clinicamente efficace oltre 250 msec e continua a stimolare fino a quando l'ampiezza beta scende nuovamente al di sotto della soglia.La stimolazione continua in questo modo, con brevi episodi di rampa DBS durante i periodi di potere beta accresciuta.
L'efficacia clinica è valutata dopo un periodo minimo di stabilizzazione (5 min) attraverso la valutazione di video cieco e cieco della funzione motoria utilizzando una selezione di calcio di Unified Parkinson Rating Scale (UPDRS). Studi recenti hanno dimostrato una riduzione del consumo di potenza con ADBS nonché un miglioramento nei punteggi clinici rispetto alla DBS convenzionale. ADBS cronici potrebbero ora essere trialed in parkinsonismo.
Introduction
Il morbo di Parkinson è una comune gravemente invalidante disturbo del movimento degenerativa per la quale il trattamento medico a lungo termine è insoddisfacente 1. DBS è efficace per advanced PD medicamente refrattaria, ma è limitata in termini di efficacia, effetti collaterali e costano 2. Stimolazione convenzionale è impostato euristico da uno specialista di disturbi del movimento e lasciato correre continuamente senza cambiare fino alla prossima visita clinica. Parametri di stimolazione tipici sono di 60 msec larghezza di impulso, di intensità 3 V, e 130 Hz ripetizione. Tuttavia, questa stimolazione ad alta tensione continua può interferire con il normale funzionamento del motore 3. Proprio come la stimolazione cardiaca è passata con successo da sistemi a ciclo aperto semplici sistemi a ciclo chiuso reattivi complessi, con un miglioramento associato nel risultato, si spera che la DBS può allo stesso modo essere migliorato, rendendolo sensibile ai ritmi cerebrali sottostanti – adaptive DBS (AOD) 4 , 5.
In order realizzare ADBS, è innanzitutto fondamentale per identificare i biomarcatori affidabili della malattia. La malattia di Parkinson è caratterizzata da beta prominente (13-33 Hz) oscillazioni registrate in tutto il circuito dei gangli della base 2. Queste oscillazioni beta sono soppressi da levodopa e DBS in proporzione miglioramento dello stato clinico 6,7. Sono stabile e robusto a lungo termine e possono essere registrati dagli stessi elettrodi utilizzati per DBS clinica rendendoli bersagli interessanti per biomarker 8. Oltre ai beta oscillazioni, una serie di altri, più complessi, potenziali biomarker sono stati identificati che hanno dimostrato di riguardare gravità dei sintomi 2,9-12.
La prova del principio di ADBS ora è stato dimostrato in un non – modello primate umano PD 13. Questo usato un singolo motoneurone corticale per controllare stimolazione con cottura del neurone innescando stimolazione DBS dopo un ritardo fisso. Lo studio ha riportato che si adattanostimolazione ive era più efficace di DBS convenzionale. Studi recenti hanno poi estesa con successo ADBS per gli esseri umani, il metodo per il quale viene presentato in questo articolo JoVE 14. Questo studio ha esaminato i pazienti con PD nel periodo post-operatorio immediato prima di internalizzazione dei loro fili e la connessione al loro batteria / stimolatore. Oscillazioni beta sono stati monitorati in tempo reale in linea e usati per controllare i tempi di stimolazione ad alta frequenza. Ciò ha portato ad una riduzione> 50% nel consumo di energia e un miglioramento del 25% in caso di insufficienza del motore rispetto alla stimolazione standard. Questi risultati dovranno essere replicato in stato cronicamente impiantati in cui soglie e parametri di stimolazione efficaci possono cambiare così come i livelli di droga. Come tale, biomarcatori e algoritmi di controllo può essere necessario modificare e abbinati di conseguenza e in effetti potrebbero richiedere ulteriori complessità di adattarsi a questo parametro diverso paesaggio. I dispositivi che sono dotati di più lungo termine stimulation e la registrazione sono attualmente in fase di sviluppo e trialed in un ambiente di ricerca 15. Intanto c'è la necessità di una piattaforma che permetterà ai possibili benefici di adaptive DBS e gli algoritmi che sono alla base le sue prestazioni siano ulteriormente valutati e raffinato. Questo è un passo importante, come errori e approcci sub-ottimali sono più difficili per invertire una volta che i sistemi sono internalizzati per l'uso cronico. Inoltre, gli studi acuti sono necessari per motivare gli sforzi per superare le sfide implicite nello sviluppo del sistema cronica interiorizzata adattivo DBS.
L'obiettivo di questa relazione metodi è quello di consentire ai ricercatori di esplorare una gamma di diversi biomarcatori e paradigmi di stimolazione in pazienti DBS e per ottimizzare i parametri in modo da massimizzare l'efficacia e minimizzare gli effetti collaterali / consumo di energia. E 'il primo metodo di questo tipo per essere efficace in pazienti con parkinsonismo e tuttavia è relativamente semplice e di facile applicazione. Il metodo è progettato to indagare su qualsiasi paziente DBS, per i quali vi è un biomarcatore LFP conosciuto e che ha un periodo di esternalizzazione post-operatoria (periodo fino a 1 settimana, quando i fili elettrodi sono extra-cranica ed è disponibile per la sperimentazione prima di inserire la batteria / stimolatore).
Protocol
Representative Results
Discussion
Questo articolo descrive un nuovo metodo per lo studio e la convalida di stimolazione cerebrale profonda adattiva in pazienti post-operatorie. DBS è parte del trattamento standard per PD, tremore essenziale e distonia e viene introdotto e testato in una serie di altre condizioni tra cui cefalea a grappolo, epilessia, sindrome di Gilles de la Tourette, disturbo ossessivo compulsivo e depressione. Allo stato attuale, tutti i paradigmi di stimolazione clinici impiegano, stimolazione open-loop continuo e anche se queste semplici paradigmi di stimolazione sono spesso efficaci, si spera che possano essere significativamente migliorati rendendoli sensibili alle malattie biomarcatori adeguati e ottimizzando in tal modo la stimolazione in modo informato, paziente modo specifico. Il metodo, qui delineato, consente di testare ADBS in pazienti esternalizzate dopo il primo intervento chirurgico (elettrodo impianto), prima della internalizzazione e l'impianto della batteria e stimolatore. Utilizzando questo metodo, si spera cipertanto che i ricercatori possono studiare l'efficacia di ADBS utilizzando una serie di marcatori in tutto lo spettro di disturbi per i quali viene utilizzato DBS. Questo può quindi portare a sperimentazioni in ambito clinico cronicamente impiantati.
Il protocollo che abbiamo usato e trovato per avere successo è delineato sopra. Abbiamo discernimento una serie di passaggi critici per la messa a punto del processo al fine di ottenere ADBS successo. I parametri che possono essere controllati in questa semplice configurazione ADBS includono tensione, soglia di intervento, contatto stimolazione e la durata rampa. Questi devono tutti essere bilanciati contro gli effetti collaterali della stimolazione accensione e spegnimento (parestesie), problemi tecnici (ricorrente 'sé' innesco) e l'efficacia clinica. Accensione stimolazione su e provoca fuori un artefatto dipende tensione nella LFP che, nonostante il filtraggio, può potenzialmente infiltrarsi nella gamma di frequenza di interesse. Se questo è grave, può impedire al sistema di auto-innesco anche in assenza di unelevazione nel segnale biomarcatore,-qui Attività beta nel potenziale campo locale. Questo non rappresenta un problema di sicurezza come risulta efficace nel ADBS essere su tutto il tempo e quindi imitando CDBS che è noto per essere sicuri. Tuttavia, si traduce in una mancanza di reattività beta ampiezza e la perdita quindi di qualsiasi potenziale beneficio di ADBS sopra CDBS. Abbiamo trovato che, se necessario, di auto-innesco potrebbe essere evitato riducendo la tensione di stimolazione, aumentare la soglia o la modifica del contatto stimolazione. La rampa 250 msec di stimolazione e spegnimento è risultato essere compromesso soddisfacente per quanto riguarda la prevenzione parestesie mantenendo la reattività di ADBS. Attualmente parametri devono essere adattati euristicamente per ottenere il profilo di risposta migliore nei singoli pazienti e non abbiamo ancora identificato norme coerenti applicabili a livello di gruppo per raggiungere questo affidabile. Tuttavia, in tutti i pazienti studiati finora, abbiamo trovatoche la regolazione della tensione euristico, soglia di intervento e contattare stimolazione abilitato efficace ADBS, e parametri ottimali sono stati identificati in meno di 30 min. Si spera che la gestione degli effetti collaterali (parestesie di commutazione on / off) e la contaminazione artefatto (possibilmente correlati al tessuto-elettrodo di capacità) può essere ulteriormente studiata e meglio compresa di derivare regole più generali riguardanti il loro minimizzazione.
Lo spazio potenziale parametro per l'esplorazione diventerà anche più grande e più complicata la complessità dei biomarcatori e algoritmi di stimolazione crescono. Ad esempio, rapporti di potenza ad alta frequenza, giunto ampiezza e fase beta variabilità hanno tutti dimostrato di relazionarsi stato parkinsoniano 9,10,12,17. Il metodo descritto in questo documento deve consentire l'analisi sistematica di tali parametri e il loro effetto sulla efficacia clinica di stimolazione in aggiunta al loro profilo di effetti collaterali. Tuttavia, il thorough ottimizzazione di tutti i parametri in futuro rischia di essere facilitato una volta i modelli DBS e le routine di ottimizzazione algoritmici che si concentrano sulla risposta del biomarcatore, piuttosto che gli effetti clinici consentono la limitazione del parametro varia da cercare empiricamente.
Questo metodo ha dimostrato migliorato il consumo di energia e l'efficacia clinica rispetto al DBS convenzionale e ha il potenziale per essere ulteriormente migliorata in PD con l'avanzamento nella nostra comprensione riguardo biomarcatori e la stimolazione patterning. In altre condizioni in cui viene utilizzato DBS, tanto meno è noto per quanto riguarda fisiopatologia sottostante e quindi biomarcatori corrispondenti sono ancora da stabilire in modo completo. Significativo ulteriori ricerche sono necessarie per sfruttare appieno il potenziale di AOD nel parkinsonismo, e di esplorare la fattibilità in un certo numero di altri potenziali condizioni neurologiche e neuropsichiatriche in cui severità e svalutazioni costanti nel tempo.
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo metodo è stato sviluppato utilizzando il finanziamento del Wellcome Trust, Medical Research Council, National Institute for Health Research di Oxford Centro di Ricerca Biomedica e Rosetrees Trust. L'Unità UCL di Neurochirurgia Funzionale è supportata dal ricorso del Regno Unito di Parkinson e il Monumento Trust.
Materials
| StimRecord Amplifier (3-37 Hz) | In house | NA | Common mode rejection, 3-37Hz (bandpass), x9500 amplifier. See – Eusebio, A et al. Deep brain stimulation can suppress pathological synchronisation in parkinsonian patients. JNNP (5), 569–573 (2011) |
| 1401 Digital acquisition unit | CED | Micro 1401-3 | |
| Spike 2 software | CED | NA | |
| Stimulator | In house | NA | Biphase, variable, ramped stimulator. See – Little et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson's disease. Annals of Neurology 2013. |
| Gel electrode reference pad | Axelgaard | 895220 | 5×5 cm PALS platinum gel electrode pad |
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