ペプチド第三級アミドライブラリのスプリット·アンド·プールの合成とキャラクタリゼーション

ペプチド模倣体は、天然ペプチドの構造を模倣する化合物である。それらは、タンパク質分解^1-3に対する細胞透過性および安定性を含む天然ペプチドに関連する問題のいくつかを克服しながら生物活性を保持するように設計されている。により、これらの化合物のオリゴマー性質のために、大規模な合成ライブラリーは、容易に単量体またはサブ単量体の合成経路^4-7を介してアクセスすることができます。ペプチド模倣の最も研究されたクラスの一つは、ペプトイドです。ペプトイドは、サブモノマー戦略^8,9を用いて容易に合成することができるN-アルキルグリシンのオリゴマーである。多くの有用なタンパク質リガンドが正常タンパク質標的^{1、10月14日}に対する大規模な合成ペプトイライブラリーをスクリーニングから同定されている。それにもかかわらず、トイドライブラリーから同定"ヒット"はめったにタンパク質標的^1,10-14,22に対して非常に高い親和性をアーカイブしません。一ミリアンペアJORペプトイドおよび天然ペプチドとの差がペプトイドのほとんどは、一般的に起因キラル中心およびコンホメーションの制約の欠如のために二次構造を形成する能力を欠いていることである。この問題を解決するために、複数の戦略は、主に主鎖の窒素原子上に含まれる^15-22側鎖の修飾に着目し、過去十年間にわたって開発された。最近、我々は、ペプチドの第三級アミド^23を作成するためにペプトイド骨格に天然のアミノ酸側鎖を導入するための新規合成経路を開発した。

ペプチドの第三級アミド（PTAは）としては、ペプチド（R ₂ = H）、ペプトイド（R ₁ = H）とN-メチル化ペプチドに限定されないが、ペプチドミメティックのスーパーファミリーである（R _1≠Hで、R ₂ = Me _で ） 。 （ 図1参照）我々の合成経路上のキラリティーおよび側鎖の供給源として天然に存在するアミノ酸を使用する45、炭素、およびN-置換を提供するために、市販の第一アミン。したがって、単純なペプチド、ペプトイドまたはN-メチル化ペプチドよりも大きな化学的空間を探求することができる。円二色性スペクトルは、PTA分子が高度に溶液中で構造化されて示されている。 PTA-タンパク質複合体の一つの特徴付けは、明らかにPTAのコンホメーションの制約は、結合に必要であることを示している。最近、我々はまた、PTA分子のいくつかは、それらのペプトイドおよびペプチド対応物よりも改善された細胞透過性を有することを発見した。我々は、これらのPTAライブラリはタンパク質標的に対する高親和性リガンドの良い情報源であることができると信じています。本論文では、これらの化合物の結合と切断のためのいくつかの改良の条件に沿って細部のサンプル1ビーズ1化合物（OBOC）PTAライブラリの合成を説明します。