En réponse aux dommages à l’ADN, les cellules peuvent interrompre le cycle cellulaire pour évaluer et réparer les ruptures. Cependant, la cellule doit vérifier l’ADN à certaines étapes critiques du cycle cellulaire. Si le cycle cellulaire s’interrompt avant la réplication de l’ADN, les cellules contiendront deux fois plus d’ADN. D’un autre côté, si les cellules s’arrêtent après la réplication de l’ADN mais avant la mitose, elles contiendront quatre fois la quantité normale d’ADN. Avec une multitude de protéines spécialisées à leur disposition, les cellules doivent utiliser la bonne protéine au bon moment pour une réponse aux dommages dans un cycle cellulaire étroitement régulé.
Le stress réplicatif causé par l’ADN endommagé initie une voie soigneusement chorégraphiée de protéines qui répondent au type spécifique de dommage avec un mécanisme de réparation approprié. Par exemple, les rayonnements ionisants qui peuvent provoquer des ruptures double brin de l’ADN activent la protéine ATM qui met en mouvement une chaîne d’interactions moléculaires impliquant des mécanismes de réparation tels que la jonction d’extrémités non homologues, la réparation homologue et la voie de réparation par excision de nucléotides. Les kinases comme ATM et ATR répondent aux blocs de réplication dans deux processus distincts qui opèrent à des échelles de temps différentes : (i) des modifications post-traductionnelles relativement rapides comme la phosphorylation des kinases en aval conduisant finalement à l’inhibition de la phosphatase CDC25 du cycle cellulaire requise pour l’activation de CDK (ii ) des régulations transcriptionnelles plus lentes, dont la plus étudiée est le rôle de p53.
P53 est un facteur de transcription qui peut réguler l’expression de protéines qui jouent un rôle essentiel dans l’arrêt du cycle cellulaire, l’apoptose ou la sénescence. Dans les cellules saines, la p53 est maintenue à de faibles concentrations. Lors de la détection des cassures double brin, ATM active p53 par phosphorylation. Cela se traduit par l’expression de l’inhibiteur de CDK, p21 et des protéines pro-apoptotiques, BAX et PUMA. p21 arrête le cycle cellulaire en inhibant les complexes de cycline et CDK qui phosphorylent les protéines intervenant dans la transition de phase G1 à S. Par conséquent, p53 est essentiel au mécanisme du point de contrôle G1/S. Dans les cellules où p53 est muté ou absent, la division cellulaire ne peut plus être régulée et une telle division cellulaire incontrôlée entraîne des tumeurs malignes. De plus, p53 peut activer directement les voies de réparation telles que la NER via la régulation de facteurs qui interviennent dans la réparation par excision des nucléotides et induisent la synthèse de dNTP.
