Ошибка очистки проверки в фармацевтической промышленности из-за душевный поверхности из нержавеющей стали
Summary
Как крупный вклад в низкой и переменных возмещений в уборке проверки было отмечено отсутствие четко определенной процедурой, которая постоянно чистить поверхности купона. Эта рукопись описывает правильный протокол очистки купоны из нержавеющей стали.
Abstract
Цель этой работы заключается в том, чтобы определить параметры, которые влияют на восстановление фармацевтических остатков от поверхности из нержавеющей стали купонов. Были оценены целый ряд факторов, включая уровни Спайк продукт наркотиков, пики процедуры, наркотиков наполнитель соотношения, аналитик аналитик изменчивость, дневной изменчивости и процедура чистки купонов. Отсутствие четко определенной процедурой, которая постоянно чистить поверхности купон была определена как крупный вклад в низкой и переменной возмещений. Оценка очистки поверхности купоны с решениями очистить на месте (CIP) дала высокого подъема (> 90%) и воспроизводимые результаты (Srel≤4%), независимо от условий, которые были оценены ранее. Этот подход был успешно применен для очистки проверки малых молекул (МВт < 1000 Da) а также большие биомолекул (МВт до 50000 да).
Introduction
Чистота-посвященный оборудования должна быть проверена перед его последующего выпуска для использования в производстве полуфабрикатов и активного фармацевтического вещества (API), продукт перестроиться для предотвращения перекрестного загрязнения. Очистки процедуры должны содержать достаточно подробную информацию, чтобы включить операторы для очистки оборудования каждого типа воспроизводимых и эффективным образом, и эти процедуры должны быть проверены согласно требованиям США продовольствия и медикаментов (FDA)1. Многочисленные письма-предупреждения из-за недостаточной очистки2,3,4, неспособность проверить метод очистки проверки и несоблюдение процедур очистки,5 были выпущены по FDA. 21 CFR §211.67 излагаются требования, необходимые для успешной очистки проверке.
Это стандарт в отрасли, что проверка аналитических методов для очистки проверка выполняется на купоны из нержавеющей стали с же поверхности/закончить как технологического оборудования. Купоны из нержавеющей стали (например, 50 см2) используются для представления поверхности оборудования для очистки проверке экспериментов в лаборатории. Во время разработки и проверки этих аналитических методов образец интерес (например, остатков, которые должны быть восстановлены с поверхности оборудования) шипами на целевой остаток на нержавеющей купон определяется предел максимально допустимый перенос (МАКО). Этот уровень определяется на основании предел допустимого воздействия, которая определяется как предел, в котором пациент может получить в контакте с без неблагоприятных последствий для здоровья (уровень не наблюдается негативное эффект-, NOAEL).
Аналитик или оператора производства, проведение свабирования должны следовать структурированной процедуру, чтобы убедиться, что восстановление воспроизводимые независимо от того, кто выполняет свабирования. Процедура должна явно подробно тампоном тип, используется количество тампонов, разбавителя, количество использованного растворителя, точно потрясающий шаблон, количество штрихов на поверхность выборки, количество времени, затраченное свабирования/извлечения образцов, метод обнаружения (ультрафиолетового, флюоресценция, масс-спектрометрия, общего органического углерода и т.д.), метод извлечения материала из головы тампоном , и т.д.
Кроме всех вышеупомянутых факторов, которые влияют на восстановление образца, купона и таким образом, поверхностью оборудования также играют роль. Купон на поверхности могут быть изменены вследствие осаждение тонкопленочных материалов на поверхности или изменения в состоянии окисления одного или более элементов из нержавеющей стали (например, Fe, Cr и Ni)6,,78. Жизненно важное значение для успеха процесса количественного перекачки регенерации поверхности из нержавеющей стали купоны обратно в исходное состояние. Исследования, в которых купоны из нержавеющей стали не были надлежащим образом очищены, показал вариабельность в восстановления, включая аналитик в другой, различных препаратов, или различные Спайк уровнях9,10,11. Стандартное отклонение в восстановление десяти реплицирует на один купон может быть до 14% и 26% по пяти купоны9. Важно отметить, что значения относительной стандартное отклонение (Srel) возрастает с увеличением числа реплицирует или с увеличением количества купонов используется (то есть, пять купоны вместо пики пять раз на том же купон)11. В таких случаях изменчивость не может толковаться как случайные колебания. Тем не менее, их результаты могут быть объяснены наш вывод что чистоты поверхности купона будет влиять на восстановление. Результаты, описанные в настоящем документе иллюстрируют значительное увеличение результаты восстановления и снижение изменчивости после надлежащей очистки поверхности из нержавеющей стали купонов.
Очистить на месте (CIP) является автоматизированный способ очистки поверхности оборудования, которое включает в себя минимальный или без демонтажа оборудования. Во время процесса очистки CIP установленном подряд стирки с базой, следуют кислоты выполняется для удаления органических и неорганических остатков. Комплексообразователи, поверхностно-активных веществ и хелатных соединений обычно добавляются к CIP решения для повышения эффективности очистки любой продукт от поверхности оборудования. Эффективность очистки зависит от нескольких параметров, включая выбор и концентрации растворов CIP (то есть, тип и состав базы, кислоты и ПАВ), время очистки, температура (обычно 60-80 ° C), тип загрязнения и наличие трудно чистить части12. На основе типа препарат, CIP решения 100 и 200 выбрали использовать для очистки нержавеющей стали купоны, используется для очистки проверки, так как он имитирует процесс CIP, используется для очистки технологического оборудования.
Это исследование сообщает влияние различных факторов, влияющих на восстановление фармацевтических остатков от поверхности из нержавеющей стали купоны и рекомендует лучшие практики для аналитических очистки метод развития для малых молекул, терапевтических белков и антител. Отсутствие четко определенной процедурой, которая постоянно чистить поверхность купона была определена как крупный вклад в низкой и переменной возмещений. Высокий и воспроизводимые восстановления был получен при поверхности купон был очищены13.
Protocol
Representative Results
Discussion
Основным источником низкой и переменных возмещения остатков API из нержавеющей стали купоны была прослежена на отсутствие четкой процедуры для очистки поверхностей купон. Очистка поверхности купоны привели к последовательной и точной шипами восстановления и воспроизводимость резуль…
Divulgazioni
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Нет финансирования учреждения поддержали эту работу.
Materials
| stainless steel coupons | GlobePharma (New Brunswick, NJ ). | SS316-20RA-50cm2 | |
| Clean in place solutions (CIP100 and CIP200) | were obtained from Steris Corporation (Mentor, OH) | 1D10BG | Alkaline detergent and acid detergent, respectively |
| Positive displacement pipettes | Gilson (Middleton, WI). | ||
| HPLC grade water | Millipore Milli-Q Advantage Water Purification System (Darmstadt, Germany) or from Honeywell Burdick & Jackson (Muskegon, Michigan) | 7732-18-5 | |
| HPLC grade Methanol | EMD | MX0475-1 | |
| glacial acetic acid | EMD | MAX0073P5 | |
| HPLC grade Acetonitrile | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Trifluoroacetic acid | J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA) | 75-05-8 | |
| Chromatography column Zorbax Eclipse | XDB-C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 µm HPLC column | UNSPSC – 41115709 | |
| Vanquish UHPLC system | Thermo Fisher Scientific, Germering, Germany | ||
| Branson B8510 Ultrasonic cleaner | Branson Ultrasonics (Danbury, CT, USA) | model (8510-D7H) |
Riferimenti
- . . Validation of cleaning processes (7/93). Guide to inspections validation of cleaning processes. , (2004).
- . . Warning Letter: 320-12-08, Gulf Pharmaceuticals. , (2012).
- . . Warning Letter: 320-12-058, Novartis Internationsl AG. , (2012).
- . . Warning Letter: 05-10, Teva Parenterals Medicines, Inc. , (2009).
- . . Warning Letter: 320-14-09, Tianjin Zhongan Pharmaceutical Co., Ltd. , (2014).
- Mantel, M., Wightman, J. Influence of the surface chemistry on the wettability of stainless steel. Surf Interface Anal. 21, 595-605 (1994).
- Odaka, K., Ueda, S. Dependence of outgassing rate on surface oxide layer thickness in type 304 stainless steel before and after surface oxidation in air. Vacuum. 47, 689-692 (1996).
- Kerber, S. J., Tverberg, J. Stainless Steel Surface Analysis. Adv. Mater. Processes. , 33-36 (2000).
- Kusumaningrum, H. D., et al. Survival of foodborne pathogens on stainless steel surfaces and cross-contamination to foods. Int J Food Microbiol. 85, 227-236 (2003).
- Liu, L., Pack, B. W. Cleaning verification assays for highly potent compounds by high performance liquid chromatography mass spectrometry: Strategy, validation, and long-term performance. J Pharmaceut. Biomed. 43, 1206-1212 (2007).
- Lambropoulos, J., Spanos, G. A., Lazaridis, N. V. Development and validation of an HPLC assay for fentanyl, alfentanil, and sufentanil in swab samples. J Pharmaceut. Biomed. 23, 421-428 (2000).
- Chisti, Y., Moo-Young, M. Clean-in-place systems for industrial bioreactors: Design, validation and operation. J. Ind. Microbiol. 13, 201-207 (1994).
- Haidar Ahmad, I. A., et al. Cleaning verification: Exploring the effect of the cleanliness of stainless steel surface on sample recovery. J Pharmaceut. Biomed. 134, 108-115 (2017).
