Falha de verificação na indústria farmacêutica devido à sujeira da superfície de aço inoxidável de limpeza

A limpeza do equipamento não dedicado deve ser verificada antes de seu lançamento subsequente para utilização no fabrico dos produtos intermédios e ingrediente farmacêutico ativo (APIs), em produto mudar para evitar a contaminação cruzada. Os procedimentos de limpeza devem conter detalhes suficientes para permitir que os operadores de limpar cada tipo de equipamento de forma reprodutível e eficaz, e estes procedimentos devem ser validados de acordo com os requisitos de E.U. Food and Drug Administration (FDA)¹. Inúmeras cartas de aviso devido à inadequada limpeza^2,3,4, falha ao validar o método de verificação de limpeza e cumprimento de procedimentos de limpeza⁵ foram emitidos pelo FDA. 21 CFR §211.67 descreve os requisitos necessários para a verificação de limpeza bem-sucedida.

É o padrão na indústria que a validação dos métodos analíticos para verificação da limpeza é executada em aço inoxidável cupons com o mesmo revestimento de superfície/como o equipamento de fabricação. Cupons de aço inoxidável (por exemplo, 50 cm²) são usados para representar as superfícies do equipamento para limpeza de experimentos de verificação em laboratório. Durante o desenvolvimento e a validação dos métodos analíticos, a amostra de interesse (ou seja, os resíduos que devem ser recuperados a partir da superfície do equipamento) é cravada no resíduo de destino para o aço inoxidável cupom determinado pelo limite máximo permitido ao reporte (MACO). Este nível é determinado com base no limite de exposição aceitável, que é definido como o limite em que um paciente pode ficar exposto sem efeitos adversos para a saúde (não observada-adversos-efeito-nível, NOAEL).

O analista ou operador de fabricação, realizando a limpeza deve seguir um procedimento estruturado para assegurar que as recuperações são reprodutíveis, independentemente de quem executa a limpeza. O procedimento explicitamente deverá especificar o tipo de amostra, número de cotonetes usados, o diluente, a quantidade de solvente utilizado, o padrão de varredura exato, o número de traços aplicada à superfície da amostra, a quantidade de tempo gasto limpeza/extração de amostras, o método de deteção (ultra-violeta, fluorescência, espectrometria de massa, carbono orgânico total, etc.), a técnica de extração do material da cabeça do cotonete , etc.

Além disso, todos os fatores acima mencionados que afetam a recuperação da amostra, a superfície do cupom e assim, a superfície do equipamento também desempenham um papel. A superfície do cupão pode ser modificada devido a deposição de uma fina camada de material na superfície ou a mudança no estado de oxidação de um ou mais dos elementos em aço inoxidável (por exemplo, Fe, Cr e Ni)^6,7,8. A regeneração da superfície do aço inoxidável cupons volta ao seu estado original é vital para o sucesso do processo de trocando quantitativo. Estudos, em que os cupons de aço inoxidável não foram devidamente limpos, apresentou variabilidade em recuperação, incluindo analista para drogas de outro, diferentes, ou vários pico níveis^9,10,11. O desvio-padrão na recuperação de dez repetições com um cupão pode ser de até 14% e 26% em cinco cupons⁹. É importante notar que os valores de desvio padrão relativo (S_rel) aumentaram com o aumento do número de repetições ou com aumento do número de cupons utilizados (ou seja, cinco cupons em vez de cravação cinco vezes no mesmo cupom)¹¹. Em tais casos, a variabilidade não pode ser interpretada como flutuação aleatória. No entanto, seus resultados podem ser explicados por nossa constatação que a limpeza da superfície do cupão irá afetar a recuperação. Os resultados descritos neste artigo ilustram um aumento significativo nos resultados de recuperação e diminuição de variabilidade depois de limpar corretamente a superfície de aço inoxidável cupons.

Limpeza no local (CIP) é uma forma automatizada de limpar a superfície do equipamento que envolve um mínimo ou sem desmontagem do equipamento. Durante o processo de limpeza do CIP, um procedimento definido de lavagem consecutivo com uma base, seguida de um ácido é executado para remover os resíduos orgânicos e inorgânicos. Surfactantes, compostos quelantes ou agentes complexantes são usualmente adicionados às soluções para melhorar a eficiência de qualquer produto da superfície do equipamento de limpeza CIP. A eficiência da limpeza depende de vários parâmetros, incluindo a escolha e a concentração das soluções CIP (i.e., tipo e composição do surfactante, ácido e base), o tempo de limpeza, temperatura (tipicamente 60-80 ° C), tipo de contaminação e a presença de dificuldade para limpar peças¹². Com base no tipo de produto de drogas, soluções CIP 100 e 200 foram escolhidas para usar para limpar os cupons de aço inoxidável, usados para a limpeza de verificação, uma vez que simula o processo CIP, usado para a fabricação de equipamentos de limpeza.

Este estudo relata a influência de diferentes fatores que afetam a recuperação de resíduos farmacêuticos da superfície do aço inoxidável cupons e recomenda as melhores práticas para desenvolvimento de método analítico limpeza para pequenas moléculas, proteínas terapêuticas e anticorpos. A falta de um procedimento bem definido que consistentemente limpos superfície cupom foi identificada como o maior contribuinte para recuperações de baixas e variáveis. Recuperação de alta e reprodutível obteve-se quando a superfície do cupom foi limpada corretamente¹³.