Modifikation und Funktionalisierung der Guanidingruppe von Maßgeschneidert Precursors

Zu den am häufigsten vorkommenden pharmakophorer Gruppen in natürlichen Liganden ist die Guanidingruppe, die in mehreren Interaktionen beteiligt ist ^{1, 2.} Beispielsweise dient er als ein potenzieller vierfachen Wasserstoff-Donator in Wasserstoffbrücken-Wechselwirkungen und wird in der elektrostatischen Wechselwirkungen, wie Salzbrücken oder Kationen-π-Wechselwirkungen beteiligt. In der medizinischen Chemie ist diese Gruppe oft mit Drogen und Medikamenten – Kandidaten ^4, gefunden , obwohl sehr oft als Guanidin – Mimetika ^{5, 6.} Der Grund für die Entwicklung von Guanidin-Mimetika ist die Entfernung von der allgegenwärtigen, positiv geladenen Guanidingruppe, sowie die Einstellung der Lipophilie des Liganden. In peptidische Liganden, ist der einzige Guanidingruppe haltige Aminosäure Arginin, die in der bioaktive Region peptidische Liganden gefunden wird daher häufig.

Ein sehr prominent Beispiel für eine argininhaltigen Ligandenfamilie ist die Unterfamilie der RGD-bindend Integrinen. Im Allgemeinen sind die Integrine eine Klasse von Zelladhäsionsrezeptoren, die in allen höheren Organismen über wichtige Funktionen übernehmen. Einige dieser Funktionen beinhalten die Zelladhäsion, Migration und das Überleben der Zelle. So werden sie auch in pathologischen Indikationen, wie Krebs und Fibrose beteiligt. Integrine sind heterodimere Transmembran-Proteine, die aus einer α- und einer β-Untereinheit, die 24 derzeit bekannten Integrin-Subtypen bilden; 8 von ihnen die Tripeptidsequenz Arg-Gly-Asp (RGD =) in ihren Liganden ⁷ erkennen. Die Bindungsregion an der Grenzfläche zwischen diesen beiden Subtypen in dem extrazellulären Teil befindet, die sogenannte Integrin – Kopfgruppe ^8. die metallionenabhängige Adhäsionsseite (MIDAS) Region, die in der Beta-Untereinheit befindet und bindet die Carbonsäure in den Liganden (Seiten cha: RGD wird durch zwei gemeinsame Wechselwirkungen anerkanntin der Asp); und die Guanidingruppe in den Liganden, die in der alpha-Untereinheit befindet. Die meisten der Integrin – Untertypen sind promiskuitiv und zumindest einen Teil ihrer natürlichen extrazellulären Matrix (ECM) -Liganden ⁹ teilen. So ist für die Entwicklung von künstlichen Integrin-Liganden, der Schwerpunkt ist neben einer hohen Bindungsaffinität, die Selektivität Subtyp. Vor kurzem konnten wir ein Schlüsselelement für die Erzeugung von Subtyp selektiven Liganden enthüllen: die Guanidingruppe. Durch unterschiedliche Modifikationen können biselective Liganden für die αv- und α5-enthaltende Integrin – Subtypen in selektive Verbindungen , die durch einfache Modifikationen an der Guanidingruppe gedreht werden, der dann die verschiedene α-Untereinheiten ¹⁰ unterscheiden kann.

In der Tasche der & alpha; v interagiert die Guanidingruppe side-on über einen zweizähnigen Salzbrücke mit Asp218 ^{11, 12.} Diese Wechselwirkung cein auch in α5β1 beobachtet werden (hier mit Asp227 in α5), sondern zusätzlich ein End-Wechselwirkung der Guanidingruppe mit einem Gln – Rest (Gln221) wird ¹³ beobachtet. Somit modifizierten wir die Guanidingruppe in zwei entgegengesetzter Weise: in einem Fall durch die Seite-an blockierenden Zusammenwirken mit der Methylierung des N _δ der Guanidingruppe, und im anderen Fall mit der Methylierung des Guanidin – N _ω, Blockierung der End-on – Interaktion. Überraschenderweise führte diese kleine Änderung zu einer vollständigen Selektivität Verschiebung der Liganden. Neben der Alkylierung wurde eine neue Methode Funktionalisierung in dieser Publikation vorgestellt. Die klassische Funktionalisierung Verfahren für diese Art von pentapeptidic Ligand ist durch die Seitenketten – Konjugation einer Aminosäure nicht in ¹⁴ – Bindung (zB K in c (RGDfK)) beteiligt sind ^{, 15.} Hier,wir zeigen, dass die Funktionalisierung durch Modifizierung des Guanidin auch möglich ist – mit einem Acyl- oder alkylierte Linker – die für die Bindung von entscheidender Bedeutung ist. Die positive Ladung , die essentiell für die Bindung ist , beibehalten wird , und Modelle legen nahe , dass die langkettigen Punkte aus der Bindungstasche und somit eine ideale Möglichkeit für die Befestigung von weiteren Linkern Bereitstellung und Markierungseinheiten (zB einer Fluoreszenzmarkierung oder ein Chelator für molekulare imaging).

In dieser Arbeit konzentrieren wir uns auf den Herstellungsschritten für die Modifikation der Guanidingruppe in Arginin-enthaltenden Liganden. Dies beinhaltet die Synthese von N _ω -methylated Spezies sowie Guanidine mit längeren Linker – Einheiten. Die verschiedenen Modifikationen umfassen Acyl- und Alkylgruppen.