Modification et fonctionnalisation du groupe Guanidine par Précurseurs sur mesure

Parmi les groupements pharmacophores les plus abondants dans les ligands naturels est le groupe de guanidine, qui est impliquée dans de multiples interactions ^{1, 2.} Par exemple, il sert de quatre fois le potentiel donneur d'hydrogène dans des interactions de liaison hydrogène et est impliqué dans des interactions électrostatiques, tels que les ponts salins ou des interactions π-cation. Dans la chimie médicinale, ce groupe est souvent trouvé dans les médicaments et les médicaments candidats ^4, bien que très souvent mimétiques guanidines ^{5, 6.} La raison du développement de mimétiques de guanidine est la suppression de l'omniprésent, un groupe guanidine chargé positivement, ainsi que l'ajustement de la lipophilie du ligand. Dans les ligands peptidiques, le seul groupe contenant de l'acide aminé est l'arginine guanidine, qui est donc souvent trouvé dans la région bioactive de ligands peptidiques.

Une très prominent exemple pour une famille de ligands contenant de l'arginine est la sous-famille des intégrines RGD liant. En général, les intégrines sont une classe de récepteurs d'adhésion cellulaire, qui prennent en charge des fonctions importantes dans tous les organismes supérieurs. Certaines de ces fonctions impliquent l'adhésion cellulaire, la migration et la survie des cellules. Ainsi, ils sont également impliqués dans des indications pathologiques, comme le cancer et la fibrose. Les intégrines sont des protéines transmembranaires hétérodimériques consistant en un α- et une sous-unité β qui forment les sous-types 24 d'intégrine connus; 8 d'entre eux reconnaissent la séquence tripeptidique Arg-Gly-Asp (RGD =) dans leurs ligands ^7. La région de liaison est située à l'interface entre ces deux sous – types dans la partie extracellulaire, que l'on appelle groupe de tête de l' intégrine ^8. RGD est reconnu par deux interactions communes: le site d'adhésion dépendant de l'ion métallique (MIDAS) région, qui est située dans la sous-unité bêta et qui se lie à l'acide carboxylique dans les ligands (côté chaen Asp); et le groupe guanidine des ligands, qui se trouve dans la sous-unité alpha. La plupart des sous – types d' intégrine sont promiscuité et partagent au moins une partie de leur matrice extracellulaire naturelle (ECM) des ligands ^9. Ainsi, pour le développement de ligands artificiels intégrines, le principal objectif est, outre une affinité de liaison élevée, la sélectivité du sous-type. Récemment, nous avons pu dévoiler un élément clé pour la génération de ligands sous-type sélectif: le groupe guanidique. Grâce à des modifications distinctes, des ligands pour le biselective αv- et α5 intégrine contenant des sous – types peuvent être transformés en composés sélectifs par de simples modifications sur le groupe de guanidine, qui peut alors distinguer les différentes sous – unités ^α-10.

Dans la poche de aV, le groupe guanidine interagit côté via un pont de sel bidentate avec Asp218 ^{11, 12.} Cette interaction cun lieu d' observer également dans α5β1 (ici, avec Asp227 en α5), mais en outre, une extrémité sur l' interaction du groupe guanidine par un résidu Gln (Gln221) est observée là ^13. Ainsi, nous avons modifié le groupe guanidine de deux manières opposées: dans un cas, en bloquant la partie en interaction avec la méthylation de la N _δ du groupe de guanidine, et dans l'autre cas, avec la méthylation du N guanidine _ω, bloquant l'interaction en bout. Étonnamment, cette petite modification a conduit à un changement de sélectivité complète dans les ligands. En plus de l'alkylation, une nouvelle méthode de fonctionnalisation a été introduit dans cette publication. Le procédé de fonctionnalisation classique pour ce type de ligand pentapeptidic est par la conjugaison de la chaîne latérale d'un acide aminé non impliqué dans la liaison (par exemple, K c (RGDfK)) ^{14, 15.} Ici,nous montrons que fonctionnalisation est également possible en modifiant la guanidique – ce qui est crucial pour la liaison – avec un acyl ou agent de liaison alkylée. La charge positive qui est essentielle pour la liaison est maintenue, et les modèles suggèrent que les longs points de chaîne hors de la poche de liaison, fournissant ainsi une possibilité idéale pour la fixation d'autres groupes de liaison et des unités étiquetage (par exemple, un marqueur fluorescent ou un agent chélatant pour moléculaire imagerie).

Dans ce travail, nous nous concentrons sur les étapes de préparation pour la modification du groupe guanidique ligands contenant de l'arginine. Cela implique la synthèse de N _d'espèces -methylated, ainsi que guanidines avec des unités de liaison plus. Les différentes modifications comprennent des groupes acyle et alkyle.