Summary

Непрерывный поток химия: Реакция Diphenyldiazomethane с p- Nitrobenzoic кислота

Published: November 15, 2017
doi:

Summary

Поток химии окружающей среды и экономические преимущества, используя улучшенный смешивания, передачу тепла и экономию. Здесь мы предлагаем программу для передачи химических процессов от партии в режиме потока. Реакция diphenyldiazomethane (DDM) с p– nitrobenzoic кислота, проведенные в партии и потока, был выбран для доказательство концепции.

Abstract

Непрерывный поток технологии был определен как инструментальная для своих экологических и экономических преимуществах используя улучшенный смешивания, передачу тепла и экономии через «масштабирования из» стратегии в отличие от традиционных «масштабирования вверх». Здесь мы приводим реакции diphenyldiazomethane с p– nitrobenzoic кислоты в режимах пакета и потока. Для эффективной передачи реакции от партии в режиме потока, важно проводить первые реакции в пакете. Как следствие реакция diphenyldiazomethane впервые был изучен в партии как функция температуры, времени реакции и концентрации для получения кинетическая информацию и параметры процесса. Set-up реактора потока стекла описан и сочетает в себе два типа реакции модулей «сведение» и «линейный» микроструктур. Наконец, реакция diphenyldiazomethane с p– nitrobenzoic кислота была успешно проведена в реакторе потока, до 95% преобразование diphenyldiazomethane в 11 мин. Это доказательство концепции реакции стремится предоставить информацию для ученых, чтобы рассмотреть потока технологии конкурентоспособности, устойчивости и гибкости в их исследованиях.

Introduction

Зеленой химии и техники создают изменение культуры на будущее направление развития отрасли1,2,3,4. Непрерывный поток технологии определены как инструментальная для его экологические и экономические преимущества, используя улучшенный смешивания, передачи тепла и экономии средств через «масштабирования из» стратегии в отличие от традиционных «масштабирования вверх»5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.

Хотя давно отрасли, производящие высокоценных продуктов как фармацевтической промышленности способствовали пакетной обработки, преимущества потока технологии стали привлекательными из-за экономической конкуренции и коммерческое производство преимущества 11. Например, когда масштабирование пакетной обработке, пилотного масштаба единиц должны построен и действует для выяснения точной тепло- и массообмена механизмов. Это вряд ли устойчивого и существенно вычитает из товарный патент жизни продукта. В отличие от непрерывного потока обработки позволяет преимущества масштабирования, устраняя этапа экспериментального завода и инженерных связанные с производства в масштабе значительные финансовые стимулы. Помимо экономических последствий, непрерывной технология также позволяет атомной и энергетической эффективности процессов. Например расширение смешивание улучшает массопереноса для двухфазных систем, ведущих к последующей утилизации схем, катализатор стратегий восстановления и повышения урожайности. Кроме того способность точно управлять температуры реакции приводит к точный контроль реакции кинетики и продукт распределения12. Активизация процесса управления, качество продукта (продукт селективность) и воспроизводимость впечатляющие как экологических, так и финансовой точек зрения.

Реакторы потока доступны коммерчески с широким разнообразием размеров и конструкций. Кроме того настройки реакторов для удовлетворения потребностей процесса можно легко достичь. Здесь мы приводим экспериментов, проведенных в стеклянный реактор непрерывного потока (рис. 1). Ассамблея микроструктур (161 мм x 131 мм x 8 мм) из стекла совместим с широкий спектр химических веществ и растворителей и коррозионно стойкие в широком диапазоне температур (-25-200 ° C) и давления (до 18 бар). Микроструктуры и их обустройство были разработаны для нескольких инъекций, высокая производительность смешивания, время гибкого пребывания и точной теплопередачи. Все микроструктур оснащены двумя слоями аэрогидродинамических (-25-200 ° C, до 3 бар) для теплообмена по обе стороны от реакции слоя. Скорость передачи тепла пропорциональна площади поверхности передачи тепла и обратно пропорциональна его объем. Таким образом эти микроструктур облегчить оптимальное отношение поверхности к объему для улучшения теплопередачи. Существует два вида микроструктур (т.е. модули): «сведение» и «линейный» модули (рис. 2). Сердце образный «смешение» модули предназначены для вызвать турбулентность и максимизировать смешивания. В противоположность этому Линейные модули обеспечивают дополнительное время.

Как доказательство концепции мы выбрали хорошо описывается реакция diphenyldiazomethane с карбоновых кислот13,14,,1516,17. Реакция схема показана на рисунке 3. Первоначальной передачи протона от карбоновые кислоты в diphenyldiazomethane медленно и является шагом определения ставки. Второй шаг является быстрое и дает продукт реакции и азота. Реакция была первоначально расследование для сравнения относительной кислотность органических карбоновых кислот в органических растворителях (апротонных и протонные). Реакции первого порядка в diphenyldiazomethane и первого порядка в карбоновых кислот.

Экспериментально реакция была проведена в присутствии большого избытка карбоновые кислоты (10 Молярная эквиваленты). Как следствие уровень был псевдо первого порядка в отношении diphenyldiazomethane. Затем вторая константа скорости порядка можно получить путем деления константа скорости первого порядка экспериментально полученных псевдо начальной концентрации карбоновые кислоты. Первоначально, реакция diphenyldiazomethane с бензойной кислотой (pKa = 4.2) было расследовано. В пакете, реакция, как представляется, относительно медленно, достигнув около 90% конверсии в 96 минут. Как скорость реакции прямо пропорциональна кислотность карбоновые кислоты, мы выбрали в качестве партнера реакции более кислой карбоновые кислоты, p– nitrobenzoic кислота (pKa = 3.4) сократить время реакции. Реакция p– nitrobenzoic кислоты с diphenyldiazomethane в безводном этаноле таким образом был исследован в пакете и потока (рис. 4). Результаты приведены в следующем разделе подробно.

Когда реакция осуществляется в этаноле, могут быть сформированы три изделия: (i) benzhydryl-4-nitrobenzoate, которая является результатом реакции p– nitrobenzoic кислоты с Дифенилметан Диазон промежуточных; (ii) benzhydryl этилового эфира, которая получается от реакции растворителя, этанол, Дифенилметан Диазон; и (iii) азота. Распределение продукции не был изучен, как это хорошо описаны в литературе; скорее мы сосредоточено наше внимание к передаче технологии пакетной реакции на непрерывный поток13,14,15. Экспериментально было наблюдение за исчезновение diphenyldiazomethane. Реакция идёт с изменением яркие цвета, которые можно визуально наблюдать спектроскопия UV-Vis. Это приводит к от факта что diphenyldiazomethane представляет собой сильно фиолетовый соединение, тогда как все другие продукты от реакции бесцветны. Таким образом, реакция может быть визуально контролироваться на основе качественных и количественно следуют УФ спектроскопия (т.е. исчезновение дифенил диазометан поглощения в 525 Нм). Здесь мы первый доклад реакции diphenyldiazomethane и p– nitrobenzoic кислоты в этанол в пакете как функцию от времени. Во-вторых реакция была успешно передана и осуществляется в стеклянный реактор потока. Прогресс реакции было установлено путем наблюдения за исчезновение diphenyldiazomethane с помощью УФ спектроскопия (в режимах пакета и потока).

Protocol

о вреде и спецификации реагентов Бензофенона гидразоны: Может вызвать раздражение пищеварительного тракта. Токсикологические свойства этого вещества не были полностью расследованы. Может вызвать раздражение дыхательных путей. Токсикологические свойства этого вещества…

Representative Results

Реакция пакетныйDiphenyldiazomethane был подготовлен согласно литературе28,29. Соединение было кристаллизуется из нефти эфира: Этилацетат (100:2) и фиолетовый кристаллическое вещество был проанализирован H1 ЯМР, точка плавления и МС…

Discussion

Поток химии привлекла много внимания недавно с в среднем около 1500 публикаций на тему ежегодно в исследования в области химии (29%) и машиностроение (25%). Многие успешные процессы были проведены в поток. В многочисленных случаях, поток химии был продемонстрирован выставлять Улучшенный спе?…

Divulgations

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Мы хотели бы поблагодарить Corning за дар стеклянный реактор потока.

Materials

Thermometer HB-USA/ Enviro-safe Any other instrument scientific company provider works
Benzophenone hydrazone Sigma-Aldrich Store at 2-8 °C, 96% purity
Activated MnO2 Fluka ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions
Dibasic KH2PO4 Sigma-Aldrich Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions
Dichloromethane (DCM) Alfa Aesar ≥ 99.7% purity, argon packed
Rotovap Büchi accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap 
Bump trap Chemglass Any other instrument scientific company provider works 
Neutral Silica Gel (50-200 mM) Acros Organic/ Sorbent Technology Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions
Inert Argon Gas Airgas Always ensure proper regulator is in place before using
Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter Sigma-Aldrich Any other instrument scientific company provider works
Aluminum Foil Reynolds Wrap Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM
Para-NO2 benzoic acid Sigma-Aldrich Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions
Pure ethyl alcohol (200 proof) Sigma-Aldrich ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable
Toluene Sigma-Aldrich ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable
Ortho-xylene Sigma-Aldrich 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS
Diphenyl diazo methane Produced in-house Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions
Corning reactor Corning Proprietary Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A
Stop watch Traceable Calibration Control Company Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works
Analytical balance Denver Instruments Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities
Dram vials VWR 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials 
Micropipettes Eppendorf 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work
Glass pipettes VWR Any other instrument scientific company provider works
GC-MS Shimadzu GC Software associated: GC Real Time Analysis
GC vials VWR Any other providing company works
Beakers Pyrex 500 mL beakers 
Syringe pumps Sigma Aldrich Teledyne Isco Model 500D
Relief valve Swagelok Spring loaded relieve valve 
One-way valves Nupro  10 psi grade
Two-way straight valves HiP 15,000 psi grade

References

  1. Jimenez-Gonzalez, C., et al. Engineering Research Areas for Sustainable Manufacturing: A Perspective from Pharmaceutical and Fine Chemicals Manufacturers. Org Process Res Dev. 15 (4), 900-911 (2011).
  2. Constable, D. J. C., et al. Key green chemistry research areas – a perspective from pharmaceutical manufacturers. Green Chem. 9 (5), 411-420 (2007).
  3. Plutschack, M. B., Pieber, B., Gilmore, K., Seeberger, P. H. The Hitchhiker’s Guide to Flow Chemistry. Chem Rev. , (2017).
  4. Dallinger, D., Kappe, C. O. Why flow means green – Evaluating the merits of continuous processing in the context of sustainability. Curr Opin Green Sustain Chem. 7, 6-12 (2017).
  5. Movsisyan, M., et al. Taming hazardous chemistry by continuous flow technology. Chem Soc Rev. 45 (18), 4892-4928 (2016).
  6. Hessel, V., Ley, S. V. Flow Chemistry in Europe. J Flow Chem. 6 (3), 135-135 (2016).
  7. Mascia, S., et al. End-to-End Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Integrated Synthesis, Purification, and Final Dosage Formation. Angew Chem Int Edit. 52 (47), 12359-12363 (2013).
  8. Newman, S. G., Jensen, K. F. The role of flow in green chemistry and engineering. Green Chem. 15 (6), 1456-1472 (2013).
  9. Watts, P., Haswell, S. J. The application of micro reactors for organic synthesis. Chem Soc Rev. 34 (3), 235-246 (2005).
  10. Wiles, C., Watts, P. Continuous flow reactors: a perspective. Green Chem. 14 (1), 38-54 (2012).
  11. Roberge, D. M., et al. Microreactor technology and continuous processes in the fine chemical and pharmaceutical industry: Is the revolution underway. Org Process Res Dev. 12 (5), 905-910 (2008).
  12. Degennaro, L., Carlucci, C., De Angelis, S., Luisi, R. Flow Technology for Organometallic-Mediated Synthesis. J Flow Chem. 6 (3), 136-166 (2016).
  13. Roberts, J. D., Watanabe, W. The Kinetics and Mechanism of the Acid-Catalyzed Reaction of Diphenyldiazomethane with Ethyl Alcohol. J Am Chem Soc. 72 (11), 4869-4879 (1950).
  14. Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane and Benzoic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (2), 760-765 (1951).
  15. Roberts, J. D., Watanabe, W., Mcmahon, R. E. The Kinetics and Mechanism of the Reaction of Diphenyldiazomethane with 2,4-Dinitrophenol in Ethanol. J Am Chem Soc. 73 (6), 2521-2523 (1951).
  16. Roberts, J. D., Regan, C. M. Kinetics and Some Hydrogen Isotope Effects of the Reaction of Diphenyldiazomethane with Acetic Acid in Ethanol. J Am Chem Soc. 74 (14), 3695-3696 (1952).
  17. Oferrall, R. A., Kwok, W. K., Miller, S. I. Medium Effects Isotope Rate Factors + Mechanism of Reaction of Diphenyldiazomethane with Carboxylic Acids in Solvents Ethanol + Toluene. J Am Chem Soc. 86 (24), 5553 (1964).
  18. Aldrich, S. . Material Safety Data Sheet: Benzophenone Hydrazone. 4.2, 3-6 (2014).
  19. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Manganese dioxide MSDS. , (2005).
  20. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Potassium phosphate dibasic MSDS. , 1-5 (2005).
  21. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet: Methylene Chloride MSDS. , 3-5 (2005).
  22. Smith, L. I., Howard, K. Diphenyldiazomethane. Org. Synth. 3 (351), (1955).
  23. Capot Chemical Co. . Material Safety Data Sheet, diphenyldiazomethane. 2017, (2010).
  24. Science Lab. . Material Safety Data Sheet: P-nitrobenzoic acid MSDS. , 3-5 (2005).
  25. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet Ethyl Alcohol 200 proof MSDS. , (2005).
  26. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet Toluene MSDS. , 4-5 (2005).
  27. Science Lab Chemicals & Laboratory Equipment. . Material Safety Data Sheet o-Xylene MSDS. , 3-5 (2005).
  28. Zheng, J., et al. Cross-Coupling between Difluorocarbene and Carbene-Derived Intermediates Generated from Diazocompounds for the Synthesis of gem-Difluoroolefins. Organic Letters. 17, 6150-6153 (2015).
  29. Reimlinger, H. 1,5-Dipolar cyclizations, I. Definition and contributions to the Imidazide/Tetrazole tautomerism. Chem. Ber. 103, 1900 (1970).
  30. Baumann, M., Garcia, A. M. R., Baxendale, I. R. Flow synthesis of ethyl isocyanoacetate enabling the telescoped synthesis of 1,2,4-triazoles and pyrrolo-[1,2-c] pyrimidines. Org Biomol Chem. 13 (14), 4231-4239 (2015).
  31. Baumann, M., Baxendale, I. R. The synthesis of active pharmaceutical ingredients (APIs) using continuous flow chemistry. Beilstein J Org Chem. 11, 1194-1219 (2015).
  32. Pastre, J. C., Browne, D. L., Ley, S. V. Flow chemistry syntheses of natural products. Chem Soc Rev. 42 (23), 8849-8869 (2013).
  33. Pirotte, G., et al. Continuous Flow Polymer Synthesis toward Reproducible Large-Scale Production for Efficient Bulk Heterojunction Organic Solar Cells. Chemsuschem. 8 (19), 3228-3233 (2015).
  34. Kumar, A., et al. Continuous-Flow Synthesis of Regioregular Poly(3-Hexylthiophene): Ultrafast Polymerization with High Throughput and Low Polydispersity Index. J Flow Chem. 4 (4), 206-210 (2014).
  35. Helgesen, M., et al. Making Ends Meet: Flow Synthesis as the Answer to Reproducible High-Performance Conjugated Polymers on the Scale that Roll-to-Roll Processing Demands. Adv Energy Mater. 5 (9), 1401996 (2015).
  36. Grenier, F., et al. Electroactive and Photoactive Poly[lsoindigo-alt-EDOT] Synthesized Using Direct (Hetero)Arylation Polymerization in Batch and in Continuous Flow. Chem Mater. 27 (6), 2137-2143 (2015).
  37. Pollet, P., et al. Production of (S)-1-Benzyl-3-diazo-2-oxopropylcarbamic Acid tert-Butyl Ester, a Diazoketone Pharmaceutical Intermediate, Employing a Small Scale Continuous Reactor. Ind Eng Chem Res. 48 (15), 7032-7036 (2009).
  38. Flack, K., et al. Al(OtBu)(3) as an Effective Catalyst for the Enhancement of Meerwein-Ponndorf-Verley (MPV) Reductions. Org Process Res Dev. 16 (3), 1301-1306 (2012).
  39. Aponte-Guzman, J., et al. A Tandem, Bicatalytic Continuous Flow Cyclopropanation-Homo-Nazarov-Type Cyclization. Ind Eng Chem Res. 54 (39), 9550-9558 (2015).
  40. Liotta, C. L., et al. Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. ACS- Fall 2013.Synthetic Transformations Employing Continuous Flow. , (2013).

Play Video

Citer Cet Article
Aw, A., Fritz, M., Napoline, J. W., Pollet, P., Liotta, C. L. Continuous Flow Chemistry: Reaction of Diphenyldiazomethane with p-Nitrobenzoic Acid. J. Vis. Exp. (129), e56608, doi:10.3791/56608 (2017).

View Video