Débit continu de chimie : La réaction de Diphenyldiazomethane avec de l’acide p- nitrobenzoïque
Summary
Flux de chimie porte environnementale et des avantages économiques en s’appuyant sur un mélange supérieur, transfert de chaleur et coûts-avantages. Dans les présentes, nous fournissons un plan pour transférer les procédés chimiques de lot à un mode de débit. La réaction du diphenyldiazomethane (DDM) avec l’acide p– nitrobenzoïque, dispensée au lot et la circulation, a été choisi pour la preuve de concept.
Abstract
Technologie à débit continu a été identifié comme étant instrumental pour son environnement et l’économie avantages levier supérieur de mélange, transfert de chaleur et des économies par le biais de la stratégie « mise à l’échelle des » au lieu de la traditionnelle « échelle vers le haut ». Ici, nous rapportons la réaction du diphenyldiazomethane avec de l’acide p– nitrobenzoïque en mode batch et flux. Pour transférer efficacement la réaction de lot à un mode de débit, il est essentiel de première conduite la réaction dans le lot. En conséquence, la réaction de diphenyldiazomethane a été étudie d’abord en lots en fonction de la température, temps de réaction et de concentration pour obtenir des informations cinétiques et traiter des paramètres. L’installation de réacteur de flux de verre est décrite et combine deux types de modules de réaction avec le « mélange » et microstructures « linéaire ». Enfin, la réaction du diphenyldiazomethane avec de l’acide p– nitrobenzoïque a été menée avec succès dans le réacteur à flux, avec jusqu’à 95 % de conversion de le diphenyldiazomethane en 11 min. Cette preuve de réaction concept vise à fournir un aperçu pour les scientifiques d’examiner la compétitivité de la technologie de flux, la durabilité et polyvalence dans leurs recherches.
Introduction
Ingénierie et la chimie verte créent un changement de culture pour l’orientation future de l’industrie1,2,3,4. Technologie à débit continu a été identifiée comme le moyen pour ses avantages environnementaux et économiques s’appuyant sur un mélange supérieur, transfert de chaleur et des économies par le biais de la stratégie « mise à l’échelle des » au lieu de la traditionnelle « scaling up »5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10.
Bien que les industries fabriquant des produits de haute valeur comme l’industrie pharmaceutique ont longtemps privilégié le traitement par lots, les avantages de la technologie de flux sont devenus attrayants en raison de la concurrence économique et les avantages de la production commerciale de montage 11. par exemple, lorsque intensification lot traite, unités à l’échelle pilote doivent construites et exploitées de connaître précis de la chaleur et les mécanismes de transfert de masse. Cela n’est guère viable et soustrait considérablement de la vie de brevet commercialisable du produit. En revanche, le traitement de flux continu permet des avantages d’ échelle, éliminant la phase pilote et l’ingénierie associée production échelle, un important incitatif financier. Au-delà de l’impact économique, constante de la technologie permet également atomiques et de processus efficaces de l’énergie. Par exemple, mélange amélioré améliore de transfert de masse pour les systèmes biphasiques, conduisant à l’amélioration des rendements, stratégies de rétablissement de catalyseur et les systèmes de recyclage ultérieurs. En outre, la possibilité de gérer avec précision la température de la réaction conduit à un contrôle précis de la réaction cinétique et produit distribution12. Le contrôle de processus améliorés, la qualité du produit (sélectivité du produit) et de la reproductibilité sont percutants tant du point de vue environnemental et financier.
Réacteurs de flux sont disponibles sur le marché avec une grande variété de tailles et de conceptions. En outre, personnalisation des réacteurs pour répondre aux besoins des processus peut être facilement réalisée. Ici, nous rapportons les expériences effectuées dans un réacteur à flux continu verre (Figure 1). L’Assemblée des microstructures (161 x 131 x 8 mm) en verre est compatible avec une large gamme de produits chimiques et solvants et est résistant à la corrosion sur une large plage de températures (-25 – 200 ° C) et pressions (jusqu’à 18 bar). Les microstructures et leur disposition ont été conçus pour multi injection, haute performance de mélange, temps de séjour flexible et transfert thermique précis. Tous les microstructures sont équipés de deux couches fluidiques (-25 – 200 ° C, jusqu’à 3 bar) pour l’échange de chaleur de chaque côté de la couche de réaction. Taux de transfert de chaleur est proportionnelle à la surface de transfert de chaleur et inversement proportionnelle à son volume. Ainsi, ces microstructures facilitent un rapport surface-volume optimal pour transfert thermique améliorée. Il existe deux types de microstructures (c’est-à-dire les modules) : « mélanger » modules et modules « linéaires » (Figure 2). Les modules de « mélange » en forme de coeur sont conçus pour induire la turbulence et maximiser le mélange. En revanche, les modules linéaires fournissent des temps de résidence additionnelles.
Comme preuve de concept, nous avons choisi la réaction bien décrite de diphenyldiazomethane avec des acides carboxyliques13,14,15,16,17. Le schéma réactionnel est illustré à la Figure 3. Le transfert initial du proton de l’acide carboxylique de la diphenyldiazomethane est lent et est l’étape cinétiquement déterminante. La deuxième étape est rapide et donne le produit de la réaction et l’azote. La réaction a été étudiée au départ pour comparer l’acidité relative des acides carboxyliques organiques dans un solvant organique (aprotique et protique). La réaction est du premier ordre en la diphenyldiazomethane et du premier ordre en acides carboxyliques.
Expérimentalement, la réaction a été réalisée en présence du grand excès d’acide carboxylique (10 équivalents molaires). En conséquence, le taux était de pseudo premier ordre en ce qui concerne la diphenyldiazomethane. La deuxième constante de vitesse de commande peut ensuite être obtenue en divisant la constante de vitesse obtenus expérimentalement de pseudo premier ordre par la concentration initiale de l’acide carboxylique. Au début, la réaction du diphenyldiazomethane avec de l’acide benzoïque (pKa = 4,2) a été l’objet d’une enquête. Dans le lot, la réaction semble être relativement lente, atteignant environ 90 % conversion en 96 minutes. Comme la vitesse de réaction est directement proportionnelle à l’acidité de l’acide carboxylique, nous avons choisi comme partenaire de la réaction la plus acide carboxylique, l’acide p– nitrobenzoïque (pKa = 3,4) pour raccourcir le temps de réaction. Ainsi, la réaction de l’acide p– nitrobenzoïque avec diphenyldiazomethane dans l’éthanol anhydre a été étudiée dans le lot et le débit (Figure 4). Les résultats sont présentés en détail dans la section suivante.
Lorsque la réaction est effectuée dans l’éthanol, trois produits peuvent se former : (i) benzhydryle-4-benzoate, qui résulte de la réaction de l’acide p– nitrobenzoïque avec le diphénylméthane diazonium intermédiaire ; (ii) éther éthylique benzhydryle qui est obtenu par réaction du solvant, l’éthanol, avec le diphénylméthane diazonium ; et (iii) d’azote. La distribution des produits n’a pas étudiée car il est bien documenté dans la littérature ; plutôt, nous avons concentré notre attention sur le transfert de technologie de la réaction de lot à flux continu13,14,15. Expérimentalement, la disparition de la diphenyldiazomethane a été suivie. La réaction se produit avec un changement de couleur vive, qui peut être observé visuellement par spectroscopie UV-visible. Cela provient du fait que le diphenyldiazomethane est un composé fortement violet alors que tous les autres produits de la réaction sont incolores. Par conséquent, la réaction peut être visuellement surveillée sur une base qualitative et quantitative suivie par spectroscopie UV (c’est-à-dire la disparition de l’absorption de diazométhane diphényl à 525 nm). Ci-après, nous présentons tout d’abord la réaction de diphenyldiazomethane et p– nitrobenzoïque acide dans de l’éthanol dans le lot en fonction du temps. Deuxièmement, la réaction a été transférée et avec succès effectuée dans le réacteur à flux verre. L’état d’avancement de la réaction a été constatée par la disparition de diphenyldiazomethane à l’aide de spectroscopie UV (en mode batch ou flux) de surveillance.
Protocol
Representative Results
Discussion
Flux de chimie a gagné beaucoup d’attention récemment avec une moyenne d’environ 1 500 publications sur le sujet tous les ans dans les domaines de recherche de chimie (29 %) et en génie (25 %). De nombreux processus réussis ont été menées en flux. Dans de nombreux cas, chimie de débit a été démontrée à exposer des performances supérieures par lots pour de nombreuses applications telles que la préparation des ingrédients pharmaceutiques actifs30,31</…
Divulgations
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Nous tenons à remercier Corning pour le don du réacteur à flux verre.
Materials
| Thermometer | HB-USA/ Enviro-safe | Any other instrument scientific company provider works | |
| Benzophenone hydrazone | Sigma-Aldrich | Store at 2-8 °C, 96% purity | |
| Activated MnO2 | Fluka | ≥ 90% purity, harmful if inhaled or swallowed. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dibasic KH2PO4 | Sigma-Aldrich | Serious eye damage, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Dichloromethane (DCM) | Alfa Aesar | ≥ 99.7% purity, argon packed | |
| Rotovap | Büchi | accessory parts include Welch self-cleaning dry vacuum model 2027, and Neuberger KNP dry ice trap | |
| Bump trap | Chemglass | Any other instrument scientific company provider works | |
| Neutral Silica Gel (50-200 mM) | Acros Organic/ Sorbent Technology | Respiratory irritant if inhaled, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Inert Argon Gas | Airgas | Always ensure proper regulator is in place before using | |
| Medium Porosity Sintered Funnel Glass Filter | Sigma-Aldrich | Any other instrument scientific company provider works | |
| Aluminum Foil | Reynolds Wrap | Any other company works. Used to prevent photolytic damage towards DDM | |
| Para-NO2 benzoic acid | Sigma-Aldrich | Skin contact irritant, eye irritant, respiratory irritant. Refer to MSDS for more safety precautions | |
| Pure ethyl alcohol (200 proof) | Sigma-Aldrich | ≥ 99.5% purity, anhydrous. Highly flammable | |
| Toluene | Sigma-Aldrich | ≥ 99.8% purity, anhydrous. Skin permeator, flammable | |
| Ortho-xylene | Sigma-Aldrich | 99% purity, anhydrous. Toxic to organs and CNS. Adhere to specifications dictated within MSDS | |
| Diphenyl diazo methane | Produced in-house | Respiratory irritant, refer to MSDS for more safety precautions | |
| Corning reactor | Corning Proprietary | Manufactured in 2009. model number MR 09-083-1A | |
| Stop watch | Traceable Calibration Control Company | Any other company that provides monitoring with laboratory grade accredidation works | |
| Analytical balance | Denver Instruments | Model M-2201, or any analytical balance that has sub-milligram capabilities | |
| Dram vials | VWR | 2 dram, 4 dram, and 6 dram vials | |
| Micropipettes | Eppendorf | 2-20 μL and 100-1000 μL micropipettes work | |
| Glass pipettes | VWR | Any other instrument scientific company provider works | |
| GC-MS | Shimadzu GC | Software associated: GC Real Time Analysis | |
| GC vials | VWR | Any other providing company works | |
| Beakers | Pyrex | 500 mL beakers | |
| Syringe pumps | Sigma Aldrich | Teledyne Isco Model 500D | |
| Relief valve | Swagelok | Spring loaded relieve valve | |
| One-way valves | Nupro | 10 psi grade | |
| Two-way straight valves | HiP | 15,000 psi grade |
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