Summary

Un protocollo di reazione Balz-Schiemann scalabile in un reattore a flusso continuo

Published: February 10, 2023
doi:

Summary

Viene presentato un dettagliato protocollo scalabile a flusso continuo per sintetizzare un fluoruro arilico da un’ammina arilica attraverso la reazione di Balz-Schiemann.

Abstract

La domanda di fluoruri aromatici è in costante aumento nell’industria farmaceutica e nella chimica fine. La reazione di Balz-Schiemann è una strategia semplice per preparare fluoruri arilici da ammine ariliche, attraverso la preparazione e la conversione di intermedi tetrafluoroborati di diazonio. Tuttavia, esistono rischi significativi per la sicurezza nella manipolazione dei sali di diazonio arilico durante il ridimensionamento. Al fine di ridurre al minimo il rischio, presentiamo un protocollo a flusso continuo che è stato eseguito con successo su scala di chilogrammo che elimina l’isolamento dei sali di diazonio arilico facilitando al contempo una fluorurazione efficiente. Il processo di diazotizzazione è stato eseguito a 10 °C con un tempo di permanenza di 10 minuti, seguito da un processo di fluorurazione a 60 °C con un tempo di permanenza di 5,4 s con una resa di circa il 70%. Il tempo di reazione è stato drasticamente ridotto con l’introduzione di questo sistema a flusso continuo a più fasi.

Introduction

La reazione di Balz-Schiemann è un metodo classico per sostituire il gruppo diazonio con fluoro riscaldando ArN2+BF4 senza solvente 1,2. La reazione può essere applicata a un’ampia varietà di substrati arilici aminici, rendendola un approccio generalmente applicabile per sintetizzare ammine ariliche, che sono frequentemente utilizzate per intermedi avanzati nelle industrie farmaceutiche o della chimica fine 2,3. Sfortunatamente, condizioni di reazione dure sono spesso impiegate nella reazione di Balz-Schiemann, e la reazione genera sali di arildiazonio potenzialmente esplosivi 4,5,6,7,8. Altre sfide associate alla reazione di Balz-Schiemann sono la formazione di prodotti collaterali durante il processo di decomposizione termica e la sua modesta resa. Al fine di ridurre al minimo la formazione di prodotti collaterali, la dediazotizzazione termica può essere eseguita in solventi non polari o utilizzando sali di diazonio 9,10 puri, il che significa che i sali di arildizanio devono essere isolati. Tuttavia, la diazotizzazione delle ammine aromatiche è generalmente esotermica e veloce, il che è un rischio associato all’isolamento del sale esplosivo di diazonio, specialmente nella produzione su larga scala.

Negli ultimi anni, le tecnologie di sintesi a flusso continuo hanno contribuito a superare i problemi di sicurezza associati alle reazioni di Balz-Schiemann11,12. Sebbene esistano alcuni esempi di diazotizzazione di ammine aromatiche utilizzando microreattori continui per la deaminazione in posizioni para a cloruri arilici, 5-azodinti e clorosolfonilazione, questi contributi sono stati riportati solo su una scala di laboratorio 13,14,15,16,17. Yu e collaboratori hanno sviluppato un processo continuo su scala chilometrica per la sintesi dei fluoruri arilici18. Hanno dimostrato che il miglioramento del trasferimento di calore e massa di un sistema di flusso andrebbe a beneficio sia del processo di diazotizzazione che del processo di fluorurazione. Tuttavia, hanno usato due reattori a flusso continuo separati; Pertanto, i processi di diazotizzazione e decomposizione termica sono stati studiati separatamente. Un ulteriore contributo è stato pubblicato da Buchwald e collaboratori19, dove hanno presentato un’ipotesi secondo cui se la formazione del prodotto procedeva attraverso il meccanismo SN2Ar o SN1, allora la resa può essere migliorata aumentando la concentrazione della sorgente di fluoro. Hanno sviluppato un processo ibrido da reattore a serbatoio agitato (CSTR) a flusso continuo in cui i sali di diazonio sono stati generati e consumati in modo continuo e controllato. Tuttavia, l’efficienza di trasferimento di calore e massa di un CSTR non è abbastanza buona come reattore a flusso tubiero, e non ci si può aspettare che un grande CSTR venga utilizzato con sali di diazonio esplosivi nella produzione su larga scala. Successivamente, Naber e collaboratori hanno sviluppato un processo a flusso completamente continuo per sintetizzare 2-fluoroadenina da 2,6-diaminopurina20. Hanno scoperto che la reazione esotermica di Balz-Schiemann era più facile da controllare in modo a flusso continuo e che le dimensioni dei tubi del reattore a flusso avrebbero influenzato il trasferimento di calore e gli aspetti di controllo della temperatura – un reattore a tubi con grandi dimensioni mostra un miglioramento positivo. Tuttavia, l’effetto scalato del reattore a tubi sarà notevole, e la scarsa solubilità del sale polare arilico diazonio nei solventi organici è problematica per i reattori a tubi statici, che affrontano un rischio di blocco. Anche se sono stati compiuti notevoli progressi, ci sono ancora alcuni problemi associati alle reazioni di Balz-Schiemann su larga scala. Pertanto, lo sviluppo di un protocollo migliorato che fornirebbe un accesso rapido e scalabile ai fluoruri arilici è ancora significativo.

Le sfide associate all’elaborazione della reazione di Balz-Schiemann su larga scala includono quanto segue:(i) l’instabilità termica di un intermedio di diazonio accumulato in un breve periodo di tempo21; ii) i lunghi tempi di elaborazione; e iii) il riscaldamento non uniforme o la presenza di acqua nel fluoroborato di diazonio, che porta a una decomposizione termica incontrollabile e ad un aumento della formazione di sottoprodotti22,23. Inoltre (iv) in alcune modalità di elaborazione del flusso, è ancora necessario un isolamento dell’intermedio diazonio a causa della sua bassa solubilità14, che viene quindi immessa in una reazione di decomposizione a velocità incontrollata. Il rischio di maneggiare una grande quantità di sale di diazonio in linea non può essere evitato. Pertanto, vi è un vantaggio significativo nello sviluppo di una strategia di flusso continuo per risolvere i problemi sopra menzionati ed evitare sia l’accumulo che l’isolamento delle specie instabili di diazonio.

Al fine di stabilire una produzione intrinsecamente più sicura di sostanze chimiche nel settore farmaceutico, il nostro gruppo si è concentrato sulla tecnologia a flusso continuo multi-step. In questo lavoro, applichiamo questa tecnologia alla sintesi di Balz-Schiemann su scala di chilogrammi in modo da eliminare l’isolamento dei sali arilici di diazonio, facilitando al contempo una fluorurazione efficiente.

Protocol

ATTENZIONE: Controllare attentamente le proprietà e la tossicità delle sostanze chimiche qui descritte per la corretta manipolazione chimica del materiale pertinente secondo le schede di sicurezza dei materiali (MSDS). Alcune delle sostanze chimiche utilizzate sono dannose per la salute e devono essere prestate particolare attenzione. Evitare l’inalazione e il contatto con la pelle di questi materiali. Si prega di indossare i DPI appropriati durante l’intero processo. 1. Preparazione d…

Representative Results

La reazione del modello è mostrata nella Figura 2. La 2-metilpiridin-3-ammina (composto 1 nella figura 2) è stata scelta come materiale di partenza per preparare il 2-metilpiridin-3-fluoruro (composto 3 nella figura 2) attraverso la reazione di Balz-Schiemann. I parametri sperimentali sono stati sistematicamente studiati variando la temperatura di reazione e il tempo di permanenza. Il mangime A è 0,35 M 2-metilpiridin-3-…

Discussion

Un protocollo a flusso continuo della reazione di Balz-Schiemann è stato eseguito con successo attraverso una combinazione di un reattore a flusso a microcanali e un reattore a flusso miscelato dinamicamente. Questa strategia presenta diversi vantaggi rispetto al processo batch: (i) è più sicuro con la formazione controllata di sali di diazonio; ii) è più suscettibile a una temperatura di reazione più elevata, 10 °C contro -20 °C; e (iii) è più efficiente senza isolamento dell’intermedio diazonio, due fasi in u…

Offenlegungen

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Vorremmo ringraziare il supporto del Shenzhen Science and Technology Program (Grant No. KQTD20190929172447117).

Materials

2-Methylpyridin-3-amine Raffles Pharmatech Co. Ltd C2021236-SM5-H221538-008 HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5%
316L piston constant flow pump Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd DP-S200
BF3.Et2O Whmall.com B802217
Citric acid Titan Technology Co., Ltd G83162G
con.HCl Foshang Xilong Huagong 1270110101601M  
Dynamically mixed flow reactor Autichem Ltd DM500 316L reator with 500 mL of internal volume
Heptane Shenzhen Huachang HCH606 Water by KF ≤0.5%
Micro flow reactor Corning Reactor Technology Co.,Ltd G1 Galss AFR Glass module with 9 mL of internal volume
PTFE piston constant flow pump Sanotac China MPF1002C
Sodium hydroxide Foshang Xilong Huagong 1010310101700
tert-Butyl methyl ether Titan Technology Co., Ltd 01153694
tert-Butyl nitrite Whmall.com XS22030900060
Tetrahydrofuran Titan Technology Co., Ltd 1152930 Water by KF ≤0.5%

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Diesen Artikel zitieren
Zhou, Z., Wang, Y., Liu, S., Phillis, A., Zhang, Q., Ye, W. A Scalable Balz-Schiemann Reaction Protocol in a Continuous Flow Reactor. J. Vis. Exp. (192), e64937, doi:10.3791/64937 (2023).

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