Protocole de réaction Balz-Schiemann évolutif dans un réacteur à flux continu
Summary
Un protocole d’écoulement continu évolutif détaillé est présenté pour synthétiser un fluorure d’aryle à partir d’une arylamine par la réaction de Balz-Schiemann.
Abstract
La demande de fluorures aromatiques augmente régulièrement dans les industries pharmaceutique et de chimie fine. La réaction de Balz-Schiemann est une stratégie simple de préparation de fluorures d’aryle à partir d’arylamines, via la préparation et la conversion d’intermédiaires tétrafluoroborates de diazonium. Cependant, il existe des risques importants pour la sécurité lors de la manipulation des sels d’aryle diazonium lors de la mise à l’échelle. Afin de minimiser le danger, nous présentons un protocole à flux continu qui a été réalisé avec succès à l’échelle du kilogramme qui élimine l’isolement des sels d’aryle diazonium tout en facilitant une fluoration efficace. Le procédé de diazotisation a été réalisé à 10 °C avec un temps de séjour de 10 min, suivi d’un procédé de fluoration à 60 °C avec un temps de séjour de 5,4 s avec un rendement d’environ 70 %. Le temps de réaction a été considérablement réduit grâce à l’introduction de ce système à flux continu en plusieurs étapes.
Introduction
La réaction de Balz-Schiemann est une méthode classique pour remplacer le groupe diazonium par du fluor en chauffantArN2+BF4− sans solvant 1,2. La réaction peut être appliquée à une grande variété de substrats d’arylamines, ce qui en fait une approche généralement applicable à la synthèse des arylamines, qui sont fréquemment utilisées pour les intermédiaires avancés dans les industries pharmaceutiques ou chimiques fines 2,3. Malheureusement, des conditions de réaction difficiles sont souvent utilisées dans la réaction de Balz-Schiemann, et la réaction génère des sels d’aryldiazoniumpotentiellement explosifs 4,5,6,7,8. D’autres défis associés à la réaction de Balz-Schiemann sont la formation de produits secondaires au cours du processus de décomposition thermique et son rendement modeste. Afin de minimiser la formation de produits secondaires, la dédédiazotisation thermique peut être effectuée dans des solvants non polaires ou en utilisant des sels de diazonium purs 9,10, ce qui signifie que les sels d’aryldizanium doivent être isolés. Cependant, la diazotisation des amines aromatiques est généralement exothermique et rapide, ce qui est un risque associé à l’isolement du sel de diazonium explosif, en particulier dans la production à grande échelle.
Ces dernières années, les technologies de synthèse en flux continu ont permis de surmonter les problèmes de sécurité liés aux réactions de Balz-Schiemann11,12. Bien qu’il existe quelques exemples de diazotisation d’amines aromatiques à l’aide de microréacteurs continus pour la désamination à des positions para aux chlorures d’aryle, aux colorants 5-azodiques et à la chlorosulfonylation, ces contributions n’ont été rapportées qu’à l’échelle du laboratoire 13,14,15,16,17. Yu et ses collègues ont développé un procédé continu à kilo-échelle pour la synthèse des fluorures d’aryle18. Ils ont montré que l’amélioration du transfert de chaleur et de masse d’un système d’écoulement profiterait à la fois au processus de diazotisation et au processus de fluoration. Cependant, ils utilisaient deux réacteurs à flux continu distincts; Par conséquent, les procédés de diazotisation et de décomposition thermique ont été étudiés séparément. Une autre contribution a été publiée par Buchwald et ses collègues19, où ils ont présenté une hypothèse selon laquelle si la formation du produit se faisait par le mécanisme SN2Ar ou SN1, le rendement pouvait être amélioré en augmentant la concentration de la source de fluorure. Ils ont mis au point un procédé hybride de réacteur à cuve agitée continue (CSTR) dans lequel les sels de diazonium ont été générés et consommés de manière continue et contrôlée. Cependant, l’efficacité du transfert de chaleur et de masse d’un CSTR n’est pas suffisante en tant que réacteur à flux tubulaire, et on ne peut pas s’attendre à ce qu’un gros CSTR soit utilisé avec des sels de diazonium explosifs dans la production à grande échelle. Par la suite, Naber et ses collègues ont développé un processus à flux entièrement continu pour synthétiser la 2-fluoroadénine à partir de 2,6-diaminopurine20. Ils ont constaté que la réaction exothermique de Balz-Schiemann était plus facile à contrôler en flux continu et que les dimensions des tubes du réacteur à flux influenceraient les aspects de transfert de chaleur et de contrôle de la température – un réacteur tubulaire de grandes dimensions montre une amélioration positive. Cependant, l’effet d’échelle du réacteur tubulaire sera notable, et la faible solubilité du sel d’aryle diazonium polaire dans les solvants organiques est gênante pour les réacteurs tubulaires statiques, qui font face à un risque de blocage. Même si des progrès remarquables ont été réalisés, il subsiste quelques problèmes liés aux réactions Balz-Schiemann à grande échelle. Ainsi, le développement d’un protocole amélioré qui fournirait un accès rapide et évolutif aux fluorures d’aryle est encore important.
Les défis associés au traitement de réaction Balz-Schiemann à grande échelle sont les suivants:(i)l’instabilité thermique d’un intermédiaire de diazonium accumulé sur une courte périodede temps 21; ii) les longs délais de traitement; et iii) le chauffage non uniforme ou la présence d’eau dans le fluoroborate de diazonium, entraînant une décomposition thermique incontrôlable et une formation accrue de sous-produits22,23. De plus, (iv) dans certains modes de traitement en flux, un isolement de l’intermédiaire diazonium est toujours nécessaire en raison de sa faible solubilité14, qui est ensuite introduit dans une réaction de décomposition à vitesse incontrôlée. Le risque de manipuler une grande quantité de sel de diazonium en ligne ne peut être évité. Ainsi, il y a un avantage significatif à développer une stratégie d’écoulement continu pour résoudre les problèmes susmentionnés et éviter à la fois l’accumulation et l’isolement des espèces instables du diazonium.
Afin d’établir une production intrinsèquement plus sûre de produits chimiques dans les produits pharmaceutiques, notre groupe s’est concentré sur la technologie à flux continu en plusieurs étapes. Dans ce travail, nous appliquons cette technologie à la synthèse de Balz-Schiemann à l’échelle du kilogramme de manière à éliminer l’isolement des sels d’aryle diazonium, tout en facilitant une fluoration efficace.
Protocol
Representative Results
Discussion
Un protocole à flux continu de la réaction de Balz-Schiemann a été réalisé avec succès grâce à une combinaison d’un réacteur à flux à microcanaux et d’un réacteur à flux mixte dynamique. Cette stratégie présente plusieurs avantages par rapport au procédé par lots : (i) elle est plus sûre avec une formation contrôlée de sel de diazonium ; ii) elle se prête mieux à une température de réaction plus élevée, de 10 °C contre -20 °C; et (iii) il est plus efficace sans isolement de l’intermédi…
Offenlegungen
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Nous tenons à remercier le soutien du programme scientifique et technologique de Shenzhen (subvention n ° KQTD20190929172447117).
Materials
| 2-Methylpyridin-3-amine | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5% |
| 316L piston constant flow pump | Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd | DP-S200 | |
| BF3.Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Citric acid | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con.HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Dynamically mixed flow reactor | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator with 500 mL of internal volume |
| Heptane | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤0.5% |
| Micro flow reactor | Corning Reactor Technology Co.,Ltd | G1 Galss AFR | Glass module with 9 mL of internal volume |
| PTFE piston constant flow pump | Sanotac China | MPF1002C | |
| Sodium hydroxide | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| tert-Butyl methyl ether | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| tert-Butyl nitrite | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahydrofuran | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Water by KF ≤0.5% |
Referenzen
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