Cascate di segnalazione intracellulare

La segnalazione intracellulare a cascata amplifica un segnale che ha origine extracellulare e lo dirige verso il suo obiettivo intracellulare previsto con conseguente trascrizione, traduzione, modificazione delle proteine, attivazione enzimatica, metabolismo cellulare, mitosi e/o apoptosi.

La base più semplice delle cascate di segnalazione comporta l’attivazione di secondi messaggeri e il rilascio di chinasi. Le chinasi attivano o disattivano proteine ed enzimi aggiungendo loro un gruppo di fosfati. Le fosfatasi rimuovono i gruppi di fosfati con conseguente disattivazione o riattivazione delle proteine.

Il percorso ciclico AMP (cAMP) prende il nome dal suo secondo messaggero, cAMP. Questa via è più spesso iniziata quando un ligando si lega a un recettore proteico accoppiato alla proteina G. La proteina G disaccoppia dal recettore e attiva l’adenilato ciclasi per sintetizzare il cAMP dall’ATP. Per ogni interazione legando-recettore, vengono generate più molecole cAMP, amplificando il segnale.

cAMP attiva la chinasi proteica A (PKA). PKA è una molecola tetramero con due sottounità regolatrici e due sottounità attive. Quando quattro molecole cAMP interagiscono con una molecola PKA, rilascia le due sottounità attive. Queste sottounità PKA fosforilano le proteine e gli enzimi bersaglio. Nel caso dell’espressione genica, PKA attiva CREB, un fattore di trascrizione nel nucleo.

I passaggi che precedono la cascata di segnalazione intracellulare che è il ligando e il recettore, sono indicati come eventi a monte. Quelli che vengono dopo il percorso cAMP, ovvero la fosforilazione di CREB nell’esempio precedente, sono indicati come un evento a valle. Ci sono numerosi eventi a monte e a valle in cui questi percorsi possono essere coinvolti.

Una cascata di segnalazione più complessa è quella del percorso Ras-Raf-MAP Kinase, che coinvolge una serie di chinasi sequenziali che attivano altre chinasi. In questo percorso Ras, un piccolo enzima GTPase, viene attivato quando un fattore di crescita si lega al suo recettore (l’evento a monte). Ras attiva quindi la chinasi Raf o MAP chinasi (MAP3K). il fa forosalato MAP3K e quindi attiva un’altra chinasi-MAP chinasi (MAP2K, chiamata anche MEK). Questa chinasi attiva la chinasi MAP (MAPK, chiamata anche ERK) per fosforilazione. MAPK migra al nucleo dove può fare il fosforicolo diversi fattori di trascrizione (eventi a valle). Uno di questi fattori di trascrizione è c-myc che avvia la trascrizione della famiglia myc dei geni coinvolti nella proliferazione cellulare e nel cancro. Il percorso della chinasi Ras-Raf-MAP utilizza più chinasi per amplificare il segnale esterno portato dai fattori di crescita ed è più complesso del percorso cAMP più semplice.

Altre cascate di segnali intracellulari, che prendono il nome dai loro secondi messaggeri, sono i sistemi Fosfoinositolo, Acido aracidonico e GMP ciclico.