Intracellulaire signaalcascades

Intracellulaire signaalcascades versterken een signaal dat afkomstig is uit de extracellulair ruimte en leidt het naar het beoogde intracellulaire doel, waardoor transcriptie, translatie, eiwitmodificaties, enzymactivering, cellulair metabolisme, mitose en / of apoptose in gang worden gezet.

De meest elementaire signaalcascades zijn de activering van second messengers en het vrijkomen van kinases. Kinasen activeren of deactiveren eiwitten en enzymen door er een fosfaatgroep aan toe te voegen. Fosfatasen verwijderen fosfaatgroepen wat een deactivering of reactivering van eiwitten teweeg brengt.

De cyclische AMP (cAMP) -route is genoemd naar zijn second messenger, cAMP. Deze route wordt meestal geïnitieerd wanneer een ligand bindt aan een G-gekoppelde proteïnereceptor. Het G-proteïne wordt losgekoppeld van de receptor en stuurt adenylaatcyclase aan om cAMP uit ATP te synthetiseren. Voor elke ligand-receptor-interactie worden meerdere cAMP-moleculen gemaakt die het signaal versterken.

cAMP activeert proteïnekinase A (PKA). PKA is een tetraëdrisch molecuul met twee regulerende subeenheden en twee actieve subeenheden. Wanneer vier cAMP-moleculen een interactie aangaan met een PKA-molecuul, worden de twee actieve subeenheden vrijgegeven. Deze PKA-subeenheden fosforyleren doeleiwitten en enzymen. PKA activeert CREB, een transcriptiefactor in de kern, om genexpressie te bevorderen.

De stappen die plaatsvinden voor de intracellulaire signaalcascade die het ligand en de receptor is, worden stroomopwaartse gebeurtenissen genoemd. De stappen die na het cAMP-pad plaatsvinden, zoals de fosforylering van CREB in het bovenstaande voorbeeld, worden stroomafwaartse gebeurtenissen genoemd. Er zijn veel stroomopwaarts en stroomafwaarts gebeurtenissen waarbij deze paden betrokken kunnen zijn.

De Ras-Raf-MAP-kinase-route is een complexere signaalcascade, waarbij een kinase telkens de volgende kinase in de reeks activeert. In deze route wordt Ras, een klein GTPase-enzym, geactiveerd zodra een groeifactor zich bindt aan zijn receptor (de stroomopwaartse gebeurtenis). Ras activeert vervolgens Raf- of MAP-kinase kinase kinase (MAP3K). MAP3K fosforyleert en activeert zo een ander kinase – MAP-kinase kinase (MAP2K, ook wel MEK genoemd). Deze kinase activeert MAP-kinase (MAPK, ook wel ERK genoemd) door fosforylering. MAPK migreert naar de kern waar het verschillende transcriptiefactoren kan fosforyleren (stroomafwaartse gebeurtenissen). Een dergelijke transcriptiefactor is c- myc die de transcriptie initieert van de myc- genenfamilie: een familie die betrokken is bij de celproliferatie en kanker. De Ras-Raf-MAP-kinaseroute gebruikt meerdere kinasen om het externe signaal van groeifactoren te versterken en is complexer dan de eenvoudigere cAMP-route.

Andere intracellulaire signaalcascades, genoemd naar hun second messengers, zijn de fosfoinositol-, arachidonzuur- en cyclische GMP-systemen.