Generación de un modelo reproducible de activación inmune materna a mediados de la gestación utilizando Poly(I: C) para estudiar la susceptibilidad y la resiliencia en la descendencia

La evidencia epidemiológica vincula la infección materna con un mayor riesgo de NDD psiquiátrica, incluida la esquizofrenia (SZ) y el trastorno del espectro autista (TEA)1,2,3,4,5,6,7. El modelo de ratón MIA fue desarrollado para probar la causalidad y el papel mecanicista de MIA en la etiología de estos trastornos, así como para identificar biomarcadores moleculares y desarrollar herramientas diagnósticas y terapéuticas ^4,6. A pesar de la utilidad de este modelo y su creciente popularidad, existe una variabilidad considerable en los protocolos de inducción de MIA dentro del campo, lo que dificulta la comparación de los resultados entre los estudios y la replicación de los hallazgos ^8,9. Además, la mayoría de las iteraciones del modelo no investigan dos aspectos traslacionales importantes de la MIA: (i) muchos descendientes son resistentes a la MIA, y (ii) los descendientes susceptibles pueden exhibir distintas combinaciones de fenotipos⁸.

Para generar un modelo de MIA reproducible, los investigadores deben informar al menos una medida cuantitativa de la magnitud de MIA inducida en presas. Para inducir MIA durante la gestación, nuestro laboratorio realiza inyecciones intraperitoneales (i.p.) del poliinositítico imitador viral de ARN bicatenario: ácido policitidílico [poli(I:C)]. Poly(I:C) induce una cascada inmune similar a los virus de la influenza, ya que es reconocido por el receptor tipo toll 3 (TLR3)¹⁰. Como resultado, poli(I:C) activa la respuesta de fase aguda que resulta en una rápida elevación de citoquinas proinflamatorias 8,11,12. Estudios previos han demostrado que la elevación de citoquinas proinflamatorias, incluyendo la interleucina-6 (IL-6), es necesaria para producir anomalías conductuales y neuropatología en la descendencia como resultado de MIA^11,12,13. Por lo tanto, el nivel de IL-6 en el suero materno recolectado durante su pico a las 2,5 h después de la inyección de poli(I: C) es una medida cuantitativa convincente de MIA que se puede utilizar para comparar los resultados entre laboratorios dentro del campo.

Con el fin de generar un modelo MIA que aborde los elementos traslacionalmente esenciales de resiliencia y susceptibilidad con un solo protocolo de inducción ^8,14, los investigadores pueden combinar enfoques típicos de inducción con la caracterización de la inmunorreactividad basal (BIR) de la madre antes del embarazo⁸. Recientemente, se descubrió que los ratones hembra vírgenes C57BL / 6 muestran una amplia gama de respuestas IL-6 a una exposición a dosis bajas a poli(I: C) antes del embarazo⁸. Es sólo un subconjunto de estas hembras que llegan a producir descendencia susceptible, y sólo a ciertas magnitudes de activación inmune según lo dictado por la combinación de BIR y poli(I:C) dosis⁸. MIA induce fenotipos en un patrón de U invertida; La descendencia muestra las mayores aberraciones conductuales y moleculares cuando las madres son moderadamente inmunorreactivas, y la magnitud de la inflamación materna alcanza, pero no supera, un rango crítico⁸. Aquí, se proporciona un método detallado de cómo crear de manera confiable descendientes resistentes y susceptibles con fenotipos conductuales divergentes como resultado de la inyección gestacional media de poli (I: C).