Özet

Пилотное исследование повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции уровней Aβ и Tau в спинномозговой жидкости макак-резусов

Published: September 03, 2021
doi:

Özet

Здесь мы описываем процедуру пилотного исследования для изучения влияния повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции с различными частотами (1 Гц / 20 Гц / 40 Гц) на метаболизм Aβ и тау в спинномозговой жидкости макак-резусов.

Abstract

Предыдущие исследования показали, что неинвазивный режим мерцания света и стимуляция слухового тонуса могут влиять на метаболизм Aβ и тау в мозге. В качестве неинвазивной методики для лечения нейродегенеративных расстройств применяется повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция (rTMS). В этом исследовании изучалось влияние rTMS на уровни Aβ и тау в спинномозговой жидкости (CSF) макак-резуса. Это однократное слепое, самоконтролируемое исследование. Три различные частоты (низкая частота, 1 Гц; высокие частоты, 20 Гц и 40 Гц) rTMS были использованы для стимуляции двусторонне-дорсолатеральной префронтальной коры (DLPFC) макак-резуса. Для сбора ликвора использовался метод катетеризации. Все образцы подвергались обнаружению жидких чипов для анализа биомаркеров ликвора (Aβ42, Aβ42/Aβ40, tTau, pTau). Уровни биомаркеров ликвора изменялись со временем после стимуляции rTMS. После стимуляции уровень Aβ42 в CSF показал тенденцию к росту на всех частотах (1 Гц, 20 Гц и 40 Гц), с более существенными различиями для высоких частот (p < 0,05), чем для низких частот.

После высокочастотного rTMS общий уровень Tau (tTau) ликвора сразу же увеличивался в пост-rTMS временной точке (p < 0,05) и постепенно снижался на 24 ч. Более того, результаты показали, что уровень фосфорилированного тау (pTau) повышался сразу после 40 Гц rTMS (p < 0,05). Соотношение Aβ42/Aβ40 показало тенденцию к росту на уровне 1 Гц и 20 Гц (p < 0,05). Не было выявлено существенной разницы в уровнях тау при низкочастотной (1 Гц) стимуляции. Таким образом, высокие частоты (20 Гц и 40 Гц) rTMS могут оказывать положительное влияние на уровни Aβ и tau в CSF макак-резусов, в то время как низкочастотный (1 Гц) rTMS может влиять только на уровни Aβ.

Introduction

Амилоид-β (Aβ) и тау являются важными биомаркерами ликвора. Aβ состоит из 42 аминокислот (Aβ1-42), которые являются продуктом трансмембранного белка-предшественника амилоида (APP), гидролизуемого β- и γ-секретазами1. Aβ1-42 может агрегироваться во внеклеточные амилоидные бляшки в головном мозге из-за его характеристик растворимости1,2. Тау представляет собой белок, ассоциированный с микротрубочками, который в основном присутствует в аксонах и участвует в антероградном аксональном транспорте3. Аномальное гиперфосфорилирование тау в основном индуцируется дисбалансом между киназами и фосфатазами, что приводит к отслоению тау от микротрубочек и образованию нейрофибриллярных клубков (NFT)1. Концентрация тау увеличивается в ликворе, потому что тау и фосфорилированные тау-белки (pTau) высвобождаются во внеклеточное пространство во время нейродегенеративного процесса. Предыдущие исследования показали, что биомаркеры CSF имеют отношение к трем основным патологическим изменениям мозга болезни Альцгеймера (AD): внеклеточные амилоидные бляшки, внутриклеточное образование NFT и потеря нейронов4. Аномальные концентрации Aβ и тау присутствуют на ранней стадии БА, что позволяет проводить раннюю диагностику БА5,6.

В 2016 году Tsai et al. обнаружили, что неинвазивное мерцание света (40 Гц) снижает уровни Aβ1-40 и Aβ1-42 в зрительной коре преддепозитных мышей7. Недавно они также сообщили, что стимуляция слухового тонуса (40 Гц) улучшила распознавание и пространственную память, снизила уровень амилоидного белка в гиппокампе и слуховой коре (AC) мышей 5XFAD и снизила концентрацию pTau в модели тауопатии P301S8. Эти результаты показывают, что неинвазивные методы могут влиять на метаболизм Aβ и тау.

Как неинвазивный инструмент, транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) может электрически стимулировать нервную ткань, включая спинной мозг, периферические нервы и кору головного мозга9. Более того, он может модифицировать возбудимость коры головного мозга в стимулируемом месте и в функциональных связях. Поэтому ТМС используется при лечении нейродегенеративных расстройств и прогностических и диагностических тестах. Наиболее распространенная форма клинического вмешательства в ТМС, rTMS, может индуцировать активацию коры, модифицировать возбудимость коры и регулировать когнитивную / моторную функцию.

Сообщалось, что 20 Гц rTMS оказывает нейропротекторное действие in vitro против окислительных стрессоров, включая глутамат и Aβ, и улучшает общую жизнеспособность моноклональных клеток гиппокампа HT22 у мышей10. После стимуляции rTMS с частотой 1 Гц β-сайт APP-расщепляющего фермента 1, APP, и его С-концевых фрагментов в гиппокампе были значительно снижены. Примечательно, что нарушение долгосрочного потенцирования, пространственного обучения и памяти в гиппокампе CA1 было обращено вспять11,12. Bai et al. исследовали влияние rTMS на дисфункцию гамма-колебаний, индуцированную Aβ, во время теста рабочей памяти. Они пришли к выводу, что rTMS может обратить вспять дисфункцию, вызванную Aβ, что приводит к потенциальным преимуществам для рабочей памяти13. Тем не менее, существует мало сообщений о влиянии rTMS на метаболизм тау и динамических изменениях Aβ и tau в CSF до и после rTMS. Данный протокол описывает процедуру исследования влияния rTMS на различных частотах (низкая частота, 1 Гц; высокие частоты, 20 Гц и 40 Гц) на уровни Aβ и тау в CSF макак-резусов.

Protocol

Все эксперименты проводились в соответствии с Руководством по уходу за лабораторными животными и их использованию, сформулированным Министерством науки и технологий Китайской Народной Республики, а также принципами Базельской декларации. Одобрение было дано Комитетом по уходу за жи…

Representative Results

Результаты показали, что rTMS может влиять на уровни Aβ и tau в CSF макак-резусов. Уровни биомаркеров ликвора менялись со временем после стимуляции rTMS на разных частотах (1 Гц, 20 Гц и 40 Гц). Aβ42 и Aβ42/Aβ40Как п…

Discussion

Aβ1-42, хорошо зарекомендовавший себя биомаркер AD, является основным биомаркером CSF, связанным с метаболизмом Aβ и образованием амилоидных бляшек в головном мозге, и широко используется в клинических испытаниях и клинике26. Недавние исследования показали, что соотношен?…

Açıklamalar

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Авторы хотели бы поблагодарить Sichuan Green-House Biotech Co., Ltd за предоставление обезьяньего кресла и других соответствующих устройств. Это исследование не получило конкретного гранта от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.

Materials

Anesthesia Puncture Kit for Single Use Weigao, Shandong, China
CCY-I magnetic field stimulator YIRUIDE MEDICAL, Wuhan, China
GraphPad Prism version 7.0 GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA
Human Amyloid Beta and Tau Magnetic Bead Panel EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA liquid chip detection
MILLIPLEX Analyst 5.1 EMD Millipore Corporation, Billerica, MA 01821 USA
Monkey Chair HH-E-1 Brainsight, Cambridge, MA 02140 USA
Zoletil 50 Virbac, France zolazepam–tiletamine

Referanslar

  1. Niemantsverdriet, E., Valckx, S., Bjerke, M., Engelborghs, S. Alzheimer’s disease CSF biomarkers: clinical indications and rational use. Acta Neurologica Belgica. 117 (3), 591-602 (2017).
  2. Ohnishi, S., Takano, K. Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding. Cellular and Molecular Life Sciences. 61 (5), 511-524 (2004).
  3. Hernandez, F., Avila, J. Tauopathies. Cellular and Molecular Life Sciences. 64 (17), 2219-2233 (2007).
  4. Ballard, C., et al. Alzheimer’s disease. Lancet. 377 (9770), 1019-1031 (2011).
  5. De Meyer, G., et al. Diagnosis-independent Alzheimer disease biomarker signature in cognitively normal elderly people. Archives of Neurology. 67 (8), 949-956 (2010).
  6. Jansen, W. J., et al. Prevalence of cerebral amyloid pathology in persons without dementia: a meta-analysis. JAMA. 313 (19), 1924-1938 (2015).
  7. Iaccarino, H. F., et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 540 (7632), 230-235 (2016).
  8. Martorell, A. J., et al. Multi-sensory gamma stimulation ameliorates Alzheimer’s-associated pathology and improves cognition. Cell. 177 (2), 256-271 (2019).
  9. Kobayashi, M., Pascual-Leone, A. Transcranial magnetic stimulation in neurology. Lancet Neurology. 2 (3), 145-156 (2003).
  10. Post, A., Muller, M. B., Engelmann, M., Keck, M. E. Repetitive transcranial magnetic stimulation in rats: evidence for a neuroprotective effect in vitro and in vivo. European Journal of Neuroscience. 11 (9), 3247-3254 (1999).
  11. Huang, Z., et al. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation ameliorates cognitive function and synaptic plasticity in APP23/PS45 mouse model of Alzheimer’s disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 9, 292 (2017).
  12. Tan, T., et al. Low-frequency (1 Hz) repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) reverses Abeta(1-42)-mediated memory deficits in rats. Experimental Gerontology. 48 (8), 786-794 (2013).
  13. Bai, W., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation reverses Abeta1-42-induced dysfunction in gamma oscillation during working memory. Currrent Alzheimer Research. 15 (6), 570-577 (2018).
  14. Heo, J. H., et al. Spatial distribution of glucose hypometabolism induced by intracerebroventricular streptozotocin in monkeys. Journal of Alzheimers Disease. 25 (3), 517-523 (2011).
  15. Lee, Y., et al. Insulin/IGF signaling-related gene expression in the brain of a sporadic Alzheimer’s disease monkey model induced by intracerebroventricular injection of streptozotocin. Journal of Alzheimers Disease. 38 (2), 251-267 (2014).
  16. Zhang, Y., et al. Temporal analysis of blood-brain barrier disruption and cerebrospinal fluid matrix metalloproteinases in rhesus monkeys subjected to transient ischemic stroke. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 37 (8), 2963-2974 (2017).
  17. Liao, X., et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation as an alternative therapy for cognitive impairment in Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Journal of Alzheimers Disease. 48 (2), 463-472 (2015).
  18. Hwang, J. M., Kim, Y. H., Yoon, K. J., Uhm, K. E., Chang, W. H. Different responses to facilitatory rTMS according to BDNF genotype. Clinical Neurophysiology. 126 (7), 1348-1353 (2015).
  19. Uhm, K. E., Kim, Y. H., Yoon, K. J., Hwang, J. M., Chang, W. H. BDNF genotype influence the efficacy of rTMS in stroke patients. Neuroscience Letters. 594, 117-121 (2015).
  20. Ahmed, M. A., Darwish, E. S., Khedr, E. M., El Serogy, Y. M., Ali, A. M. Effects of low versus high frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer’s dementia. Journal of Neurology. 259 (1), 83-92 (2012).
  21. Tan, T., et al. Low-frequency (1 Hz) repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) reverses Aβ(1-42)-mediated memory deficits in rats. Experimental Gerontology. 48 (8), 786-794 (2013).
  22. Cotelli, M., et al. Improved language performance in Alzheimer disease following brain stimulation. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 82 (7), 794-797 (2011).
  23. Dobrowolska, J. A., et al. CNS amyloid-beta, soluble APP-alpha and -beta kinetics during BACE inhibition. Journal of Neuroscience. 34 (24), 8336-8346 (2014).
  24. Sankaranarayanan, S., et al. First demonstration of cerebrospinal fluid and plasma A beta lowering with oral administration of a beta-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 inhibitor in nonhuman primates. Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics. 328 (1), 131-140 (2009).
  25. Schoenfeld, H. A., et al. The effect of angiotensin receptor neprilysin inhibitor, sacubitril/valsartan, on central nervous system amyloid-beta concentrations and clearance in the cynomolgus monkey. Toxicology and Applied Pharmacology. 323, 53-65 (2017).
  26. Blennow, K., Mattsson, N., Scholl, M., Hansson, O., Zetterberg, H. Amyloid biomarkers in Alzheimer’s disease. Trends in Pharmacological Sciences. 36 (5), 297-309 (2015).
  27. Janelidze, S., et al. CSF Abeta42/Abeta40 and Abeta42/Abeta38 ratios: better diagnostic markers of Alzheimer disease. Annals of Clinical and Translational Neurology. 3 (3), 154-165 (2016).
  28. Vogelgsang, J., Wedekind, D., Bouter, C., Klafki, H. W., Wiltfang, J. Reproducibility of Alzheimer’s disease cerebrospinal fluid-biomarker measurements under clinical routine conditions. Journal of Alzheimers Disease. 62 (1), 203-212 (2018).
  29. Dubois, B., et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurology. 13 (6), 614-629 (2014).
  30. Schuff, N., et al. MRI of hippocampal volume loss in early Alzheimer’s disease in relation to ApoE genotype and biomarkers. Brain. 132, 1067-1077 (2009).
  31. Stricker, N. H., et al. CSF biomarker associations with change in hippocampal volume and precuneus thickness: implications for the Alzheimer’s pathological cascade. Brain Imaging and Behavior. 6 (4), 599-609 (2012).
  32. Cirrito, J. R., et al. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo. Neuron. 48 (6), 913-922 (2005).
  33. Duits, F. H., et al. Performance and complications of lumbar puncture in memory clinics: Results of the multicenter lumbar puncture feasibility study. Alzheimers & Dementia. 12 (2), 154-163 (2016).
  34. Engelborghs, S., et al. Consensus guidelines for lumbar puncture in patients with neurological diseases. Alzheimers Dement. 8, 111-126 (2017).
  35. Costerus, J. M., Brouwer, M. C., van de Beek, D. Technological advances and changing indications for lumbar puncture in neurological disorders. Lancet Neurology. 17 (3), 268-278 (2018).
  36. Wang, Y. F., et al. Cerebrospinal fluid leakage and headache after lumbar puncture: a prospective non-invasive imaging study. Brain. 138, 1492-1498 (2015).
  37. Schmidt, F., et al. Detection and quantification of beta-amyloid, pyroglutamyl Abeta, and tau in aged canines. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 74 (9), 912-923 (2015).

Play Video

Bu Makaleden Alıntı Yapın
Liao, L., Zhang, Y., Lau, B. W., Wu, Q., Fan, Z., Gao, Q., Zhong, Z. A Pilot Study on the Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation of Aβ and Tau Levels in Rhesus Monkey Cerebrospinal Fluid. J. Vis. Exp. (175), e63005, doi:10.3791/63005 (2021).

View Video