Cette étude décrit les voies de synthèse pour-aminopropyle polydiméthylsiloxanes et copolymères de polydiméthylsiloxanes-méthyl-phényl-siloxane-bloc et élastomères douce axée sur le polysiloxane urée (PSU). Elle présente l’application de la PSU comme une lentille intraoculaire d’accommodation. Une méthode d’évaluation in vitro de cytotoxicité est également décrite.
Cette étude décrit une voie de synthèse pour les élastomères douce axée sur le polysiloxane urée (PSU) pour leurs applications comme pouvant accueillir des lentilles intraoculaires (a-Lio). Aminopropyle polydiméthylsiloxanes (PDMS) ont été préalablement préparés par l’anneau de la chaîne l’équilibration de l’octaméthylcyclotétrasiloxane siloxane cyclique (D4) et 1, 3-bis(3-aminopropyl)-1,1,3,3-tetramethyldisiloxane (APTMDS). Groupes phényles ont été introduits dans le siloxane épine dorsale par la copolymérisation de D4 et 2,4,6,8-tétraméthyl-2,4,6,8-tétraphényl-octaméthylcyclotétrasiloxane (D4Me, Ph). Ces copolymères de polydiméthylsiloxanes-méthyl-phényl-siloxane-bloc ont été synthétisées pour accroître les indices de réfraction des polysiloxanes. Pour les applications comme un a-Lio, l’indice de réfraction de la polysiloxanes doit être équivalente à celle d’une lentille de le œil humain jeune. Le poids moléculaire de polysiloxane est contrôlé par le rapport entre le siloxane cyclique à l’endblocker APTMDS. La transparence des élastomères de l’UAP est examinée par la mesure de la transmission des films entre 200 et 750 nm, à l’aide d’un spectrophotomètre UV-Vis. Valeurs du coefficient de transmission à 750 nm (extrémité supérieure du spectre visible) sont tracées contre le poids moléculaire PDMS et > 90 % du facteur de transmission est observée jusqu’à un poids moléculaire de 18 000 g·mol−1. Propriétés mécaniques des élastomères de l’UAP sont étudiées à l’aide de tests de contrainte sur découpées en forme d’OS-chien spécimens. Pour évaluer la stabilité mécanique, hystérésis mécanique est mesurée par un étirement à plusieurs reprises (x 10) les spécimens à un allongement de 5 % et 100 %. Hystérésis diminue considérablement avec l’augmentation de la masse moléculaire PDMS. In vitro de cytotoxicité de certains élastomères de bloc d’alimentation sélectionnés est évaluée à l’aide d’une analyse de viabilité de cellules MTS. Les méthodes décrites ci-après permettent la synthèse d’un élastomère de bloc d’alimentation souple, transparent et même avec un indice de réfraction approximativement égal à celle d’une lentille de le œil humain jeune.
Cataracte sénile, affectant le groupe d’âge de ≥ 60 ans, mène à la pointe opacification du cristallin naturel. Cette condition liée à l’âge est probablement causée par des changements oxydatifs qui sont accélérés par UV irradiation1,2,3. Le traitement conventionnel pour cataracte sénile implique l’extraction chirurgicale de la lentille cataractes, suivie de l’implantation d’une lentille intraoculaire artificielle (IOL) dans un vide lentille capsule via une injection système2. Toutefois, une majorité de Lio sont fabriqués à partir de polymères acryliques (acrylate de hydrophobe et hydrophile ou polymères du méthacrylate) avec des structures extrêmement rigides ; par conséquent, le œil perd sa capacité à s’adapter à différentes distances2,4. Par conséquent, patients atteints monofocale implants Intraoculaires dépendent de lunettes pour vision de près (par ex.., tout en lisant un journal ou un livre)5.
Différentes approches à la restauration de la capacité d’hébergement après chirurgie de la cataracte ont été signalés. Parmi ces approches, on peuvent distinguer deux stratégies principales : remplissage de la capsule du cristallin vide en injectant un liquide ou gélifiée polymères et développement doux et pliable a-Lio6,7,8. Le concept de « recharger les lentilles » est prometteur car les gels peuvent être préparées avec les modules de Young aussi bas que ceux de l’oeil humain naturel lentille (env. 1 à 2 kPa)9; Toutefois, cette approche est encore expérimental8et études soient effectués sur les animaux yeux.
Capsules de lentilles ont été rechargées par implantation de ballons de silicone gonflable10 rempli avec du silicone liquide ou en injectant directement silicone11,12 qui a été guéri par la suite dans la capsule par hydrosilylation . Cependant, questions liées à la surface des rides sur les ballons, une amplitude de logement inférieure par rapport à l’état préopératoire et la formation de cataractes secondaires graves (opacification capsule antérieure et postérieure) ont été noté7, 8,12,13. En particulier, long mûrissement fois (70 min – 12 h) provoquent un augmentation du risque de fuite dans les compartiments d’oeil environnantes, conduisant à une inflammation postopératoires10,14. Par conséquent, autres matériaux pour remplacer le cristallin est recommandées, y compris les hydrogels basés sur diacrylate de polyéthylène glycol, copolymères acrylate d’éthyle-modification de vinyle alcool (N-vinylpyrrolidone)15, méthacrylate-modifiée polysiloxanes16,17, poloxamère18et diisocyanate-réticulé des polyalcools9. Cependant, la viscosité du monomère (c.-à-d., gel gonflement après l’injection et la réticulation), l’extrêmement faibles ou élevés des indices de réfraction, la stabilité mécanique et l’intégrité, réfraction postopératoire imprévisible, faible gamme de logement, et la formation de cataractes après constituent les principales questions6,7,8,9,15,18. Commercialement, la capacité d’hébergement est principalement restaurée en développant pliable a-LIO. Ces a-Lio devrait fournir hébergement par le mouvement de l’optique IOL au site antérieur de la lentille capsule via la contraction du muscle ciliaire. Plusieurs modèles ont été introduits sur le marché en 1996, 2001 et 20027,8. Cependant, au cours des études cliniques, les amplitudes de logement estimée pour ces a-Lio implantés était extrêmement faible (≤ 1,5 D) afin de permettre sans aide lecture (3-4-D)6,7,8,19 , 20. par conséquent, un a-IOL comprenant deux optiques connectés (double optique IOL) est développé pour augmenter l’hébergement rang6,21. La conception d’un seul objectif a été examinée pour son rendement accommodante dans l’oeil humain, bien que des résultats contradictoires ont été rapportés22,23,24,25.
En règle générale, les élastomères de silicone sont considérées pour être biologiquement inerte et non toxique ; par conséquent, des élastomères de silicone ont une longue histoire d’application comme matériaux biocompatibles en médecine et ingénierie médicale (par exemple, dans les implants mammaires, implants cranio-faciales, prothèses conjointes, pansements, cathéters, drains et shunts) 26 , 27. en raison de leur douceur, la transparence et perméabilité à l’oxygène élevée, des élastomères de silicone aussi trouver des applications comme les lentilles de contact et Lio2,28,29. Toutefois, les silicones doivent être par covalence réticulé et nécessitent souvent des charges afin d’obtenir une intégrité mécanique suffisante d’armature. Réticulation est défavorable car elle interdit le traitement ultérieur des élastomères, soit par des procédés thermoplastiques (p. ex., moulage par injection) ou par traitement de solutions (p. ex., coulée de solvant). En revanche, les polyuréthanes thermoplastiques présentent une stabilité mécanique, mais sont sensibles à la dégradation dans l’environnement biologique, notamment lorsque macrodiols à base de polyester ou de polyéther sont utilisés. Par conséquent, les efforts de combiner flexibilité et stabilité hydrolytique ou oxydative avec d’excellentes propriétés mécaniques se concentrent sur l’incorporation d’hydroxyle ou amino-fonctionnel PDMS comme segments souples aux polyuréthanes, polyuréthane-urées, et polyurées27. Afin d’améliorer la compatibilité du segment polaire uréthane ou urée dur avec un segment souple de PDMS hautement non polaire et d’améliorer les propriétés mécaniques, différents macrodiols base polyéther sont intégrées avec le PDMS30,31 ,,32. En particulier, le groupe Thilak Gunatillake a étudié systématiquement le développement des polyuréthanes de silicone avec biostabilité améliorée et des propriétés mécaniques pour des applications biomédicales à long terme tels que l’isolation de stimulateur cardiaque ou artificielles coeur de vannes33. Ils ont synthétisé des polyuréthanes aromatiques avec des segments souples mixtes composée de PDMS se terminant par hydroxyle et polyéthers différents, ainsi que des diols aliphatiques en polycarbonate. Parmi tous les polyuréthanes synthétisées, la combinaison de polyhexaméthylène oxyde (PHMO) et expositions PDMS les meilleures propriétés mécaniques pour ce qui est dur segment compatibilité30. Dans les études suivantes, ils ont examiné plus loin l’effet du ratio PDMS-à-PHMO et l’incorporation d’une rallonge de chaîne disiloxane basée sur les propriétés mécaniques de silicone polyuréthanes34,35, 36. les résultats ont révélé qu’une composition de macrodiol de 80 % en poids PDMS et 20 % en poids PHMO, outre une rallonge de chaîne co, tels que 1, 3-bis(4-hydroxybutyl)-1,1,3,3-tetramethyldisiloxane (BHTD), donne plus douces polyuréthanes avec de bonnes propriétés mécaniques et capacité de transformation thermoplastique. En outre, ces silicone-polyuréthannes présentent une biostabilité améliorée par rapport à un couramment appliquée mous polyéther uréthane37,38,39.
La biocompatibilité et la stabilité des matériaux similaires et leur utilisation pour des applications cardiovasculaires ont également été signalés40,41,,42. Selon ces résultats, silicones polyurée élastomères (ou blocs d’alimentation) avec une rallonge de chaîne axée sur les disiloxane sont censés céder haute flexibilité et souplesse, mais avec une résistance mécanique suffisante, pour conserver leur forme après l’application de stress répétés. Par exemple, Hermans et coll. ont construit un prototype expérimental à base de polyuréthane double optique a-IOL parce que la conception, qui était auparavant utilisée pour une fabrication à l’aide de silicone, était extrêmement souple gérer les charges appliquées au sein de yeux de porc énucléé43.
Cet article décrit la synthèse d’une alimentation de base de siloxane douce, qui est optimisée en termes de propriétés mécaniques et optiques pour des applications comme un implant Intraoculaire accommodant. Comme les propriétés mécaniques des élastomères de la PSU peuvent être altérées par le poids moléculaire de siloxane, la même procédure peut être appliquée au développement d’alimentations à base de siloxane, qui peuvent trouver des applications dans les revêtements et les pansements de la peau. En outre, cette procédure permet de préparer en polyuréthane à base de siloxane ou élastomères de polyuréthane-urée si se terminant par carbinol PDMS est utilisé. Selon le type de diisocyanate (c.-à-d., aliphatiques ou aromatiques) utilisé pour la synthèse, les conditions de réaction (y compris le temps, la température et peut-être la composition du solvant) peut-être être modifiée. Pour l’application de diisocyanates aliphatiques tels que 4,4-methylenebis(cyclohexylisocyanate) (H12MDI) ou diisocyanate d’isophorone, la réaction doit être accélérée en utilisant un catalyseur soluble organostanniques, comme dilaurate de dibutylétain ou diacetoxytetrabutyl distannoxane. Par exemple, la réaction entre un se terminant par hydroxypropyl PDMS et H12MDI se produit en présence d’un catalyseur. En outre, la température de réaction doit être augmentée à 50-60 ° C. Pour l’application d’un diisocyanate aromatique tels que 4,4-methylenebis(phenylisocyanate) (MDI), la température de réaction doit être modérément mais suffisamment augmentée comme diisocyanates aromatiques sont généralement plus réactifs vis-à-vis des groupes nucléophiles que diisocyanates aliphatiques sont. La réaction de MDI avec PDMS se terminant par carbinol peut être promue en utilisant les mélanges de solvants de tétrahydrofurane anhydre () THF) et diméthylformamide (DMF) ou diméthylacétamide (DMAc) comme les amines tertiaires présentent une activité catalytique.
Pour obtenir des high-molecular-weight-aminopropyle PDMS via anneau chaîne équilibration, utilisant un anhydre, catalyseur fortement basiques est crucial. Autres catalyseurs généralement appliquées, telles que hydroxyde de tétraméthylammonium (TMAH) ou d’hydroxyde de potassium (KOH), contiennent des résidus de l’eau, qui favorisent les réactions secondaires ; par conséquent, un mélange difonctionnels monofonctionnels et chaînes PDMS ne fonctionne pas avec des poids moléculaires similaires est obtenu44. En outre, si TMAH est utilisé, la réaction nécessite > 48 h pour la réalisation et ne poursuivez pas toujours complet monomère consommation44.
En particulier, la pesée de l’endblocker APTMDS est essentiel pour obtenir le poids moléculaire désiré du PDMS. Par exemple, au lieu de 0,9 g de APTMDS, si 0,85 g est utilisée pour synthétiser des PDMS, tel que décrit à l’article 2.1 du protocole, cela conduirait à un poids moléculaire théorique d’environ > 900 g·mol-1. En outre, le poids moléculaire théorique dépend de la conversion. Si les produits secondaires cycliques ne sont pas nettement enlevé par distillation sous vide, une valeur de conversion élevée est obtenue. Par exemple, pour utiliser la même procédure de synthèse (comme dans l’article 2.1 du protocole), une conversion calculée de 90 % conduirait à un poids moléculaire calculé théoriquement ; cette valeur est supérieure à celle de 910 g·mol-1 si une conversion de 85 % est présumée. Déviations dans la détermination du poids moléculaire polysiloxane par titrage pourraient être apparentées à la pesée du PDMS dans les fioles, particulièrement si une burette de 50 mL est utilisée pour le titrage. Une déviation associée à la pesée de 0,06 g de polysiloxane peut-être entraîner une différence calculée de ~ 650 g·mol-1. Par conséquent, l’utilisation d’un titrateur semi-automatique est recommandée.
L’indice de réfraction du PDMS peut être augmentée par l’incorporation de phényle groupes17,51, dérivés halogénés de groupes phényles52, ou de groupes soufrés53. Les tentatives d’incorporer des groupes phényle dans PDMS via la copolymérisation d’octaphenylcyclotetrasiloxane (D4Ph) tel que décrit par Yilgör, radiers et McGrath54 ont échoué dans les conditions de réaction appliquée, peut-être parce que la colonne vertébrale volumineux anneau a rendu impossible pour le catalyseur appliqué briser les liaisons siloxane à la température de réaction sélectionné. L’anneau dePh 4D peut être ouverte si KOH est utilisé à une température de 160 ° C. Cependant, polysiloxanes de très haut poids moléculaire sont obtenus, sans doute, qui contiennent de grandes quantités d’impuretés ne fonctionne pas. En outre, la suppression du catalyseur KOH dans ces copolymères n’est pas simple et nécessite une étape de neutralisation à l’aide de HCl dans l’éthanol, suivie d’une extraction aqueuse du catalyseur. Alors, le PDMS doit être dissous dans un solvant organique, CH2Cl2, pour séparer la phase aqueuse de la phase organique contenant du PDMS. Enfin, la phase organique doit être séchée sur MgSO4, suivie par filtration et distillation sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif à54. En revanche, la méthode présentée dans ce manuscrit permettant le catalyseur d’être retirés immédiatement via une décomposition thermique. Par conséquent, au lieu d’utiliser le monomère solide D4Ph, groupes phényles sont introduits avec succès dans l’épine dorsale PDMS par la copolymérisation du monomère liquide D4Me, Ph, tel que confirmé par 29tr-NMR 50de spectroscopie.
Les élastomères PSU synthétisées exposées YM de 0,6 – 5,5 MPa et une élasticité élevée avec des valeurs d’allongement jusqu’à 1 000 %. Ces valeurs de grande élongation étaient liés non seulement à la structure de polymère segmentée mais aussi pour les poids moléculaires élevés des élastomères PSU ( > 100 000 g·mol-1)48. Une réaction instantanée se produit entre les groupes amino et groupes aliphatiques isocyanyate à température ambiante, conduisant à l’augmentation rapide de poids moléculaire. Ce résultat a été étayé en effectuant la réaction dans un solvant, parce qu’une légère augmentation de la viscosité ne semble pas ralentir la vitesse de réaction significativement, qui affecterait par ailleurs considérablement le poids moléculaire pour un presque équilibré rapport stoechiométrique. En revanche, quand un diol à courte chaîne, tels que 1, 4-butanediol, était utilisé comme l’extension de la chaîne, les élastomères de polyuréthane-urée qui en résulte ont non seulement moins élastique, mais aussi perdu une stabilité mécanique considérable, surtout si high-molecular-weight PDMS a été utilisé pour la synthèse. Ce résultat était vraisemblablement lié aux très faibles poids moléculaires des élastomères (résultats non publiés), correspondant à la conversion incomplète de tous les groupes isocyanate à la dernière étape de polyaddition. En outre, les différences de réactivité entre les groupes aminés et hydroxyle vers diisocyanates aliphatiques gravement ébranlé les résultats obtenus des essais de cytotoxicité in vitro . Extraits de l’élastomère PSU préparés à partir de l’extendeur chain amino APTMDS ne montrent pas d’effet cytotoxique sur les cellules HaCaT (Figure 12). Toutefois, si des extraits d’un élastomère de polyuréthane-urée base de siloxane sont utilisés, la viabilité cellulaire a été drastiquement réduites (résultats non publiés), qui était peut-être lié aux groupes isocyanate inaltéré résiduelle et relargables de faible poids moléculaire.
Ce protocole décrit une méthode pratique pour la préparation des polysiloxanes amino fonctionnel, qui peut être ensuite utilisé comme macrodiamines pour la synthèse d’élastomères de polysiloxane-urée high-molecular-weight, douce et élastique. Comme les propriétés mécaniques de l’UPE peuvent varier selon le poids moléculaire PDMS, il est possible d’utiliser ces polymères dans d’autres domaines d’application. En outre, la procédure de préparation des polysiloxanes amino fonctionnel peut être utilisée pour la mise en place de groupes de côté, par exemple en vinyle, via la copolymérisation d’un siloxane cyclique avec des groupes vinyle pendants (résultats non présentés). Cela peut ouvrent de nouveaux champs d’application, y compris l’élaboration de doux réticulé polysiloxane gels (p. ex., par hydrosilylation catalysée par le Pt avec un silicone hydrure fonctionnelle ou activés par UV thiol-ene ajout du PDMS mercapto-fonctionnelle)) (résultats non présentés).
The authors have nothing to disclose.
Les auteurs tiennent à remercier le ministère fédéral de l’éducation et la recherche (BMBF) pour le financement de ce travail sous accorde numéro 13FH032I3. Soutien financier de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Gepris projet 253160297) tient à reconnaître. De plus, les auteurs comme exprimer leurs remerciements aux Priska Kolb et Paul Schuler, de l’Université de Tübingen pour effectuer 1H-RMN et des mesures de 29tr-NMR. Nous tenons également à CSC Jäkle Chemie GmbH & Co. KG pour leur approvisionnement en H12MDI. Les auteurs aimeraient remercier Herbert Thelen et André Lemme de Biotronik permettant d’effectuer la stérilisation à l’oxyde d’éthylène des échantillons PSU et Lada Kitaeva (Université de Reutlingen) pour son soutien aux mesures de contrainte-déformation et hystérésis.
Octamethylcyclotetrasiloxane (D4), 97 % | ABCR GmbH | AB111277 | presumably impairs fertility, must be degassed before use CAS: 556-67-2 |
1,3-Bis(3-aminopropyl)-tetramethyldisiloxane, 97% | ABCR GmbH | 110832 | sensitive to air, must be stored under nitrogen CAS: 2469-55-8 |
2,4,6,8-Tetramethyl-2,4,6,8-tetraphenylcyclotetrasiloxane | Sigma Aldrich | 40094 | technical grade CAS: 77-63-4 |
Tetramethylammonium hydroxide pentahydrate | Alfa Aesar | L09658 | toxic if swallowed and upon skin contact, strong base, sensitive to air, hygroscopic, store under refrigeration and under nitrogen CAS: 10424-65-4 |
4,4¢-Methylenbis(cyclohexylisocyanate) (H12MDI) | Covestro via CSC Jäkle Chemie GmbH & Co. KG | toxic if inhaled, skin and eye irritant CAS: 5124-30-1 |
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Tetrahydrofuran (anhydrous) 99.8 % | Alfa Aesar | 44608 | stabilized with BHT CAS: 109-99-9 |
Chloroform 99 % | Grüssing GmbH Analytica | 1025125000 | stabilized with ethanol, presumably carcinogenic, can impair fertility and cause damage to an unborn child CAS: 67-66-3 |
Chloroform-d, 99.8 % | Sigma Aldrich | 151823 | CAS: 865-49-6 |
Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) high glucose | Thermo Fisher Scientific Life Technologies GmbH | 41965-039 | |
Fetal bovine serum (FBS) | Thermo Fisher Scientific Life Technologies GmbH | A3160801 | |
Trypsin/EDTA, 0.25 % phenol red | Thermo Fisher Scientific Life Technologies GmbH | 25200056 | |
Cell Titer Aqueous One Solution cell proliferation assay (MTS) | Promega GmbH | G3580 | |
HaCaT-cells | CLS Cell Lines Service GmbH | 300493 | |
BioComFold | Morcher GmbH | foldable accommodating intraocular lens | |
Accommodative 1CU | Human Optics AG | foldable accommodating intraocular lens | |
CrystaLens | Bausch and Lomb Inc. | foldable accommodating intraocular lens | |
Silmer OH-Di10 | Siltech Corp. | Carbinol-terminated Polydimethylsiloxane | |
Synchrony | Visiogen Inc. | dual-optic foldable accommodating intraocular lens | |
Elast-Eon | AorTech International plc | thermoplastic PDMS-PHMO-based polyurethane for medical applications | |
Pellethane 2363-80A | Lubrizol Life Sciences | thermoplastic polyether-based polyurethane for medical applications | |
Zwick universal tensile testing machine model 81565 and software testXpert II | Zwick GmbH & Co. KG | tensile testing machine | |
CASY | Roche Innovatis AG | cell counting system | |
Multisizer | Beckman Coulter Life Sciences | cell counting system |