Summary

تحضير الأزيريدين غير المنشط Enantiopure وتخليق البيماميد B و D و epiallo-isomuscarine

Published: June 13, 2022
doi:

Summary

في هذه الدراسة ، نقوم بإعداد كل من enantiomers من aziridine-2-carboxylate ، والتي تستخدم في التوليف غير المتماثل للقلويدات ، بما في ذلك biemamide B و D ، و (-)-epiallo-isomuscarine.

Abstract

الأزيريدين المحتوية على النيتروجين غير المتجانسة ذات قيمة صناعية كبيرة لإعداد الجزيئات الحلقية وغير الحلقية. ومع ذلك ، من الصعب جدا والشاق صنع الأزيريدين في أشكال نقية بصريا على نطاق واسع لتطبيق التوليف غير المتماثل لمركبات آزا. لحسن الحظ ، حققنا بنجاح كل من enantiomers (2R) – و (2S) – aziridine-2-carboxylates مع مجموعة α-methylbenzyl المتبرعة بالإلكترون في النيتروجين الدائري كأزيريدين غير نشط. تحتوي أزيريدين البدء هذه على مجموعتين وظيفيتين متميزتين – حلقة ثلاثية الأعضاء شديدة التفاعل وكربوكسيلات متعدد الاستخدامات. وهي قابلة للتطبيق في فتح الحلقة أو تحويل الحلقة مع الأزيريدين وفي تحويل المجموعة الوظيفية إلى الآخرين من الكربوكسيلات. تم استخدام كل من هذه enantiomers في إعداد المركبات الأمينية غير الحلقية المهمة بيولوجيا و / أو aza-heterocyclic بطريقة غير متماثلة. وعلى وجه التحديد، يصف هذا التقرير أول توليف غير متماثل ملائم لكل من مضادات التخدير للمنتجات الطبيعية البحرية من نوع 5 و 6 ديهيدرووراسيل بيماميد B و D كمثبطات محتملة β TGF. يتكون هذا التوليف من تفاعل ريجيو وتفاعل فتح الحلقة الانتقائي المجسمة لأزيريدين -2-كربوكسيلات والتكوين اللاحق ل 4-aminoteterahydropyrimidine-2,4-dione. وتناول مثال آخر في هذا البروتوكول تفاعل موكاياما الانتقائي النمطي للغاية لأزيريدين -2-كربوكسيلات وإثير سيليل إينول، بعد فتح حلقة الأزيريدين داخل الجزيئية لتوفير وصول سهل وسهل إلى (-)-epiallo-isomuscarine.

Introduction

توجد حلقات صغيرة تتكون من السيكلوبروبان والأوكسايران والأزيريدين في مركبات مختلفة مثل المنتجات الطبيعية والأدوية 1,2. يتم استخدامها في المقام الأول كمواد أولية تستغل سلالة الحلقة. من بين المركبات ثلاثية الحلقات ، تمت دراسة أزيريدين على نطاق أقل على نطاق أقل بسبب عدم استقراره وتفاعله الذي لا يمكن السيطرة عليه3. كما هو موضح في خرائط الجهد الكهروستاتيكي (الشكل 1) ، فإن المجموعة المرتبطة بالنيتروجين الحلقي الأزيريدين ، سواء كانت تتبرع بالإلكترون أو تجذب الإلكترون ، تجعل أساسيات النيتروجين مختلفة. يوفر هذا الاختلاف تباينا صارخا مع التفاعل والانتقائية للأزيريدين المقابلين.

Figure 1
الشكل 1: الهياكل الكيميائية للأزيريدين “المنشطة” و “غير المنشطة” وخرائط الجهد الكهروستاتيكي لأمثلتها التمثيلية N-methylaziridine و N-acetylaziridine4. وقد عدل هذا الرقم بإذن من رانجيث وآخرين(4). يرجى النقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

عندما يحتوي النيتروجين الحلقي على مجموعة سحب الإلكترون ، مثل السلفونات والفوسفونات والكاربامات ، فإننا نسميها أزيريدين “منشطة”. هذا هو رد فعل بسهولة مع nucleophiles للتعويض عن عدم استقرارها مع نطاق محدود من regiochemistry. يتم تحضير هذه الأزيريدين المنشطة من خلال طرق حفازة مختلفة وتستخدم كمادة أولية. وقد تعامل الكثير من كيمياء الأزيريدين الحديثة مع هذه الأزيريدين المنشطة. ومع ذلك ، يعاني الأزيريدين المنشط من قيود معينة ناتجة عن عدم استقراره ونطاق رد فعله المحدود لفتحة الحلقة. من ناحية أخرى، فإن الأزيريدين الذين يحملون بدائل للتبرع بالإلكترونات، مثل الألكيل أو مجموعات الألكيل البديلة، في النيتروجين الحلقي المسمى “غير المنشط”4، مستقر نسبيا في معظم الظروف ويمكن تركه على مقاعد البدلاء لفترة طويلة دون تحلل كبير. تحدث تفاعلات فتح الحلقة المحبة للنواة للأزيريدين غير المنشط عن طريق تكوين أيونات الأزيريدينيوم. معظم تفاعلات فتح حلقة أزيريدين وتحولات الحلقة تستمر بطريقة كيميائية ريجيوكيميائية عالية. ومع ذلك ، يناقش عدد قليل جدا من تقارير الأدبيات إعداد أزيريدين نقي بصريا غير منشط مع بدائل في مواضع C2 أو C3 5,6.

توضح هذه الورقة التحضير الناجح لمشتقات أزيرال أزيريدين -2-كربوكسيلات المحتوية على مجموعة α-ميثيل بنزيل، وتحديدا (-)-المنثول (1 R)-فينيل إيثيل أزيريدين -2-كربوكسيلات كخليط دياستيريوميريك له، من تفاعل 2,3-ثنائي برومو بروبيونات و(1R)-فينيل إيثيلامين. ومن هذا الخليط الدياستيريومي، تم الحصول على إنانتيوبيور (1 R)-فينيل إيثيل-(2R)- و(2S)-أزيريدين-2-كربوكسيلات كاسترات (-)-mentholyl الخاصة بهم في أشكال نقية بصريا عن طريق إعادة التبلور الانتقائي من MeOH و n-pentane على مقاييس متعددة الكيلوغرامات (الشكل 1)7. يمكن تحويل استرات المنثول (-) بسهولة إلى استرات الإيثيل أو الميثيل الخاصة بها عن طريق الاسترة في وجود المغنيسيوم أو كربونات البوتاسيوم7. يمكن أيضا تحضير هذه المركبات بسهولة على نطاق مختبري من تفاعلات ألكيل 2,3-ديبروموبروبيونات أو ثلاثي الفينيل من α-كيتوستر مع شيرال 2-فينيل إيثيلامين متبوعا بفصل خليط دياستيريومريك باستخدام كروماتوغرافيا عمود فلاش بسيطة8.

بمجرد أن يكون لدينا enantiopure chiral aziridine-2-carboxylate ، يمكننا توليف العديد من الجزيئات المستهدفة المهمة بيولوجيا المحتوية على النيتروجين الدوري وغير الحلقي بناء على تحولات المجموعة الوظيفية للكربوكسيلات وتفاعلات فتح حلقة الأزيريدين الانتقائية والنمطية للغاية 6,9,10. تم تطبيق أول توليف غير متماثل مناسب لكل من enantiomers من 5 ، 6-dihydrouracil-type Marine Natural Products biemamide B و D كمثبطات TGF-β المحتملة11,12. ثانيا ، تم تحقيق التوليف الانتقائي الدياستيري للكيتونات β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxy من خلال تفاعل Mukaiyama aldol من 1-(1-phenylethyl)-aziridine-2-carboxaldehyde النقي بصريا ومختلف silanes enol في وجود ZnCl 2 ، في غلة عالية (>82٪) مع انتقائية نمطية مثالية تقريبا (98:2 dr) عبر حالة انتقالية يتم التحكم فيها بالاستخلاب . تم استخدام هذه للتخليق غير المتماثل لقلويدات epiallo-isomuscarine 13,14,15.

Protocol

1. تخليق خليط دياستيريومريك من أزيريدين شيرال (-)-المنثول استر المشتقة (1) أضف 2,3-dibromopropane (-)-menthol ester 1a (5.0 جم ، 13.58 mM ، 1.0 equiv) وقضيب تحريك مغناطيسي إلى قارورة مستديرة القاع ذات رقبتين مجففة في الفرن 250 مل تحت جو النيتروجين (N2). أضف الأسيتونيتريل اللامائي (60 مل) إلى قارورة ال…

Representative Results

هنا ، نبلغ عن توليف enantiopure aziridine-2-carboxylates. تم تحضير الخليط الدياستيريوميري من (R)-(1 R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-(R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carboxylate (2) و (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyclohexyl1-(R)-1-phenylethyl)aziridine-2-carboxylate (3) (4.1 g, 90٪) في محصول كمي من 2,3 -dibromopropane (-)-mentholyl ester و (1<em…

Discussion

الأزيريدين كدورات غير متجانسة تحتوي على ثلاثة أعضاء تحتوي على النيتروجين لديها إمكانات هائلة لبدء الحياة القتالية الاصطناعية أو الوسيطة لإعداد جزيئات عضوية غنية بالنيتروجين. استنادا إلى المجموعة التي تحمل النيتروجين الحلقي ، يتم تصنيفها على أنها أزيريدينات “منشطة” و “غير منشطة” يختلف تف…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

تم دعم هذا البحث من قبل المؤسسة الوطنية للبحوث في كوريا (NRF-2020R1A2C1007102 و 2021R1A5A6002803) مع مركز الاتجاهات الجديدة في التوليف العضوي ومنحة HUFS 2022.

Materials

(2R)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester, 98% Sigma-Aldrich 57054-0
(2S)-1-[(1R)-1-Phenylethyl]-2-aziridinecarboxylic acid (-)-menthol ester Sigma-Aldrich 57051-6
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride TCI 424331-25 g CAS No: 25952-53-8
1,4-Dioxane SAMCHUN D0654-1 kg CAS No: 123-91-1
1-Hydroxybenzotriazole hydrate Aldrich 219-989-7-50 g CAS No: 123333-53-9
2,6-Lutidine Alfa Aesar A10478-AP, 500 mL CAS No: 108-48-5
Acetonitrile SAMCHUN A0127-18  L CAS No: 75-05-8
Acetonitrile-d3 Cambridge Isotope Laboratories, 15G-744-25 g CAS No: 2206-26-0
Aluminum chloride hexahydrate Aldrich 231-208-1, 500 g CAS No : 7784-13-6
Bruker AVANCE III HD (400 MHz) spectrometer Bruker NA
Chloroform-d Cambridge Isotope Laboratories,  100 g CAS No: 865-49-6
Dichloromethane SAMCHUN M0822-18 L CAS No: 75-09-2
Dimethyl sulfoxide-d6 Cambridge Isotope Laboratories, 25 g CAS No: 2206-27-1
Ethanol EMSURE  1009831000,1L CAS No: 64-17-5
Ethyl acetate SAMCHUN E0191-18 L CAS No: 141-78-6
High resolution mass spectra/MALDI-TOF/TOF Mass Spectrometry AB SCIEX 4800 Plus High resolution mass spectra
JASCO P-2000 JASCO P-2000 For optical rotation
Lithium aluminum hydride TCI L0203-100 g CAS No: 16853-85-3
L-Selectride, 1 M solution in THF Acros 176451000, 100 mL CAS No: 38721-52-7
Methanol SAMCHUN M0585-18 L CAS No: 67-56-1
N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-β-alanine TCI F08825G-5 g CAS No: 35737-10-1
N-Ethyldiisopropylamine Aldrich 230-392-0, 100 mL CAS No: 7087-68-5
n-Hexane SAMCHUN H0114-18 L CAS No: 110-54-3
Ninhydrin Alfa Aesar A10409-250 g CAS No: 485-47-2
p-Anisaldehyde aldrich A88107-5 g CAS No: 123-11-5
Phosphomolybdic acid hydrate TCI P1910-100 g CAS No: 51429-74-4
Sodium azide D.S.P 703301-500 g CAS No: 26628-22-8
Sodium Hydride 60% dispersion in mineral oil Sigma-Aldrich 452912-100 G CAS No: 7646-69-7
Sodium hydroxide DUKSAN A31226-1 kg CAS No: 1310-73-2
Sodium sulfate SAMCHUN S1011-1 kg CAS No: 7757-82-6
Thin Layer Chromatography (TLC) Merck 100390
Tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, 98% Aldrich 274-102-0, 25 g CAS NO: 69739-34-0
Tetrahydrofuran SAMCHUN T0148-18 L CAS No: 109-99-9
Triethylethylamine DAEJUNG 8556-4400-1 L CAS No: 121-44-8
UV light Korea Ace Sci TN-4C 254 nm
Zinc chloride, anhydrous, 98+% Alfa Aesar A16281-22100 g CAS No : 7646-85-7

References

  1. Pitzer, K. S. Strain energies of cyclic hydrocarbons. Science. 101 (2635), 672 (1945).
  2. Dudev, T., Lim, C. Ring strain energies from ab initio calculations. Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).
  3. D’hooghe, M., Ha, H. -. J. . Synthesis of 4- to 7-Membered Heterocycles by Ring Expansion. , (2016).
  4. Ranjith, J., Ha, H. -. J. Synthetic applications of aziridinium ions. Molecules. 26 (6), 1744 (2021).
  5. Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chemical Society Reviews. 31 (5), 247-258 (2002).
  6. Stankovic, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chemical Society Reviews. 41 (2), 643-665 (2012).
  7. Lee, W. K., Ha, H. -. J. Highlights of the chemistry of enantiomerically pure aziridine-2-carboxylates. Aldrichimica Acta. 36 (2), 57-63 (2003).
  8. Tranchant, M. J., Dalla, V., Jabin, I., Decroix, B. Reaction of vinyl triflates of α-keto esters with primary amines: efficient synthesis of aziridine carboxylates. Tetrahedron. 58 (42), 8425-8432 (2002).
  9. Ha, H. -. J., Jung, J. -. H., Lee, W. K. Application of regio- and stereoselective functional group transformation of chiral aziridine-2-carboxylate. Asian Journal of Organic Chemistry. 3 (10), 1020-1035 (2014).
  10. Kim, Y., et al. Preparation of 2,3-diaminopropionate from ring opening of aziridine-2-carboxylate. Tetrahedron Letters. 46 (25), 4407-4409 (2005).
  11. Srivastava, N., Macha, L., Ha, H. -. J. Total synthesis and stereochemical revision of biemamides B and D. Organic Letters. 21 (22), 8992-8996 (2019).
  12. Zhang, F., et al. Biemamides A-E, inhibitors of the TGF-β pathway that block the epithelial to mesenchymal transition. Organic Letters. 20 (18), 5529-5532 (2018).
  13. Srivastava, N., Ha, H. -. J. Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications. Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671 (2021).
  14. Kempter, I., et al. Synthesis and structural characterization of the isomuscarines. Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).
  15. Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. Total synthesis of the muscarines. Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).

Play Video

Cite This Article
Srivastava, N., Ha, H. Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine. J. Vis. Exp. (184), e63705, doi:10.3791/63705 (2022).

View Video