Lumped-Parameter- und Finite-Elemente-Modellierung von Herzinsuffizienz mit konservierter Auswurffraktion

Herzinsuffizienz ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen, die auftritt, wenn das Herz nicht in der Lage ist, ausreichend zu pumpen oder zu füllen, um mit den metabolischen Anforderungen des Körpers Schritt zu halten. Die Auswurffraktion, d.h. die relative Menge an Blut, die im linken Ventrikel gespeichert ist und bei jeder Kontraktion ausgestoßen wird, wird klinisch verwendet, um Herzinsuffizienz in (i) Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) und (ii) Herzinsuffizienz mit konservierter Ejektionsfraktion (HFpEF) für Auswurffraktionen von weniger als oder mehr als 45% bzw.^1,2,^3zuklassifizieren. Symptome von HFpEF entwickeln sich oft als Reaktion auf linksventrikuläre Drucküberlastung, die durch verschiedene Zustände wie Aortenstenose, Bluthochdruck und linksventrikuläre Ausflusstraktobstruktion verursacht werden kann^3,4,5,6,7. Drucküberlastung treibt eine Kaskade molekularer und zellulärer Aberrationen an, die zu einer Verdickung der linksventrikulären Wand (konzentrische Umgestaltung) und schließlich zu einer Wandversteifung oder zum Verlust der Konformität führen^8,9,10. Diese biomechanischen Veränderungen wirken sich tiefgreifend auf die kardiovaskuläre Hämodynamik aus, da sie zu einer erhöhten enddiastolischen Druck-Volumen-Beziehung und zu einer Verringerung des enddiastolischen Volumens^{führen 11}.

Die computergestützte Modellierung des Herz-Kreislauf-Systems hat das Verständnis von Blutdruck und Blutströmen sowohl in der Physiologie als auch in der Krankheit vorangetrieben und die Entwicklung diagnostischer und therapeutischer Strategien gefördert¹². In silico-Modelle werden in niedrig- oder hochdimensionale Modelle eingeteilt, wobei erstere analytische Methoden zur Bewertung globaler hämodynamischer Eigenschaften mit geringem Rechenbedarf verwenden und letztere eine umfassendere multiskalige und multiphysikalische Beschreibung der kardiovaskulären Mechanik und Hämodynamik im 2D- oder 3D-Bereich¹³bieten. Die Lumped-Parameter-Windkessel-Darstellung ist die häufigste unter den niederdimensionalen Beschreibungen. Basierend auf der elektrischen Schaltkreisanalogie (Ohmsches Gesetz) ahmt dies das gesamte hämodynamische Verhalten des Herz-Kreislauf-Systems durch eine Kombination von resistiven, kapazitiven und induktiven Elementen nach¹⁴. Eine aktuelle Studie dieser Gruppe hat ein alternatives Windkessel-Modell im hydraulischen Bereich vorgeschlagen, das die Modellierung von Änderungen in der Geometrie und Mechanik großer Gefäße – Herzkammern und Klappen – auf intuitivere Weise als herkömmliche elektrische Analogmodelle ermöglicht. Diese Simulation wird auf einem objektorientierten numerischen Gleichungslöser entwickelt (siehe Materialtabelle)und kann die normale Hämodynamik, physiologische Effekte der kardiorespiratorischen Kopplung, respiratorisch gesteuerten Blutfluss in der Einzelherzphysiologie und hämodynamische Veränderungen aufgrund von Aortenverengung erfassen. Diese Beschreibung erweitert die Fähigkeiten von Lumped-Parameter-Modellen, indem sie einen physikalisch intuitiven Ansatz zur Modellierung eines Spektrums pathologischer Zustände einschließlich Herzinsuffizienz^{bietet 15}.

Hochdimensionale Modelle basieren auf FEA, um räumlich-zeitliche Hämodynamik und Fluid-Struktur-Wechselwirkungen zu berechnen. Diese Darstellungen können detaillierte und genaue Beschreibungen des lokalen Blutflussfeldes liefern; Aufgrund ihrer geringen Recheneffizienz sind sie jedoch nicht für Untersuchungen des gesamten kardiovaskulären Baumes geeignet^16,17. Als anatomisch genaue FEA-Plattform des 4-Kammer-Erwachsenenherzens wurde ein Softwarepaket (siehe Materialtabelle)eingesetzt, das die elektromechanische Reaktion, strukturelle Verformungen und die auf Flüssigkeitshöhlen basierende Hämodynamik integriert. Das angepasste menschliche Herzmodell umfasst auch ein einfaches Lumped-Parameter-Modell, das den Strömungsaustausch zwischen den verschiedenen Flüssigkeitshöhlen definiert, sowie eine vollständige mechanische Charakterisierung des Herzgewebes^18,19.

Mehrere Lumped-Parameter- und FEA-Modelle der Herzinsuffizienz wurden formuliert, um hämodynamische Anomalien zu erfassen und therapeutische Strategien zu bewerten, insbesondere im Zusammenhang mit mechanischen Kreislaufunterstützungsgeräten für HFrEF^{20,21,22,23,24}. Eine breite Palette von 0D-Lumped-Parameter-Modellen unterschiedlicher Komplexität hat daher erfolgreich die Hämodynamik des menschlichen Herzens unter physiologischen und HFrEF-Bedingungen durch Optimierung von zwei- oder dreielementigen elektrischen analogen Windkesselsystemen^{erfasst 20,21,23,24}. Die meisten dieser Darstellungen sind uni- oder biventrikuläre Modelle, die auf der Formulierung der zeitvariablen Elastanz basieren, um die kontraktile Wirkung des Herzens zu reproduzieren und eine nichtlineare enddiastolische Druck-Volumen-Beziehung zu verwenden, um die ventrikuläre Füllung zu beschreiben^25,26,27. Umfassende Modelle, die das komplexe kardiovaskuläre Netzwerk erfassen und sowohl die vorhofliche als auch die ventrikuläre Pumpwirkung nachahmen, wurden als Plattformen für Gerätetests verwendet. Obwohl es auf dem Gebiet der HFrEF eine bedeutende Literatur gibt, wurden nur sehr wenige In-Silico-Modelle von HFpEF vorgeschlagen^{20,22,28,29,30,31}.

Ein niedrigdimensionales Modell der HFpEF-Hämodynamik, das kürzlich von Burkhoff et al.³² und Granegger et al.²⁸entwickelt wurde, kann die Druck-Volumen-Schleifen (PV) des 4-Kammer-Herzens erfassen und die Hämodynamik verschiedener Phänotypen von HFpEF vollständig rekapitulieren. Darüber hinaus nutzen sie ihre in silico-Plattform, um die Machbarkeit eines mechanischen Kreislaufgeräts für HFpEF zu bewerten, was pionierhaft für die computergestützte Forschung von HFpEF für physiologische Studien sowie die Geräteentwicklung ist. Diese Modelle sind jedoch nach wie vor nicht in der Lage, die dynamischen Veränderungen der Blutströme und des Drucks zu erfassen, die während des Fortschreitens der Krankheit beobachtet werden. Eine aktuelle Studie von Kadry et al.³⁰ erfasst die verschiedenen Phänotypen der diastolischen Dysfunktion, indem die aktive Entspannung des Myokards und die passive Steifigkeit des linken Ventrikels an einem niedrigdimensionalen Modell angepasst werden. Ihre Arbeit bietet eine umfassende hämodynamische Analyse der diastolischen Dysfunktion, die sowohl auf den aktiven als auch auf den passiven Eigenschaften des Myokards basiert. In ähnlicher Weise hat sich die Literatur hochdimensionaler Modelle hauptsächlich auf HFrEF^{19,33,34,35,36,37}konzentriert. Bakir et al.³³ schlugen ein vollständig gekoppeltes feA-Modell für kardiale Flüssigkeitselektromechanik vor, um das hämodynamische HFrEF-Profil und die Wirksamkeit eines linksventrikulären Unterstützungsgeräts (LVAD) vorherzusagen. Dieses biventrikuläre (oder Zweikammer-) Modell verwendete eine gekoppelte Windkesselschaltung, um die Hämodynamik des gesunden Herzens, HFrEF und HFrEF mit LVAD-Unterstützung^33,37zu simulieren.

In ähnlicher Weise entwickelten Sack et al.³⁵ ein biventrikuläres Modell, um rechtsventrikuläre Dysfunktion zu untersuchen. Ihre biventrikuläre Geometrie wurde aus den Magnetresonanztomographie-Daten (MRT) eines Patienten gewonnen, und das Finite-Elemente-Netz des Modells wurde mit Bildsegmentierung konstruiert, um die Hämodynamik eines VAD-gestützten versagenden rechten Ventrikels zu analysieren³⁵. Vierkammer-FEA-Herzansätze wurden entwickelt, um die Genauigkeit von Modellen des elektromechanischen Verhaltens des Herzens zu verbessern^19,34. Im Gegensatz zu biventrikulären Beschreibungen bieten MRT-abgeleitete Vierkammermodelle des menschlichen Herzens eine bessere Darstellung der kardiovaskulären Anatomie¹⁸. Das in dieser Arbeit verwendete Herzmodell ist ein etabliertes Beispiel für ein Vierkammer-FEA-Modell. Im Gegensatz zu Lumped-Parameter- und biventrikulären FEA-Modellen erfasst diese Darstellung hämodynamische Veränderungen, wie sie während des Krankheitsverlaufs auftreten^34,37. Genet et al.³⁴verwendeten beispielsweise die gleiche Plattform, um ein numerisches Wachstumsmodell des in HFrEF und HFpEF beobachteten Remodelings zu implementieren. Diese Modelle bewerten jedoch nur die Auswirkungen der Herzhypertrophie auf die Strukturmechanik und liefern keine umfassende Beschreibung der assoziierten Hämodynamik.

Um das Fehlen von HFpEF in silico-Modellen in dieser Arbeit zu beheben, wurden das zuvor von dieser Gruppe¹⁵ entwickelte Lumped-Parameter-Modell und das FEA-Modell neu angepasst, um das hämodynamische Profil von HFpEF zu simulieren. Zu diesem Zweck wird zunächst die Fähigkeit jedes Modells demonstriert, kardiovaskuläre Hämodynamik zu Studienbeginn zu simulieren. Anschließend werden die Auswirkungen einer stenoseinduzierten linksventrikulären Drucküberlastung und einer verminderten linksventrikulären Compliance durch kardialer Umbau – ein typisches Kennzeichen von HFpEF – bewertet.