Gedragsbeoordeling van visuele functie via optomotorische respons en cognitieve functie via Y-maze bij diabetische ratten
Summary
Neurale degeneratie in zowel ogen als hersenen als gevolg van diabetes kan worden waargenomen door gedragstests die worden uitgevoerd op knaagdieren. Het Y-doolhof, een maat voor ruimtelijke cognitie, en de optomotorische respons, een maat voor visuele functie, geven beide inzicht in mogelijke diagnoses en behandelingen.
Abstract
De optomotorische respons en het Y-doolhof zijn gedragstests die nuttig zijn voor het beoordelen van respectievelijk de visuele en cognitieve functie. De optomotorische respons is een waardevol hulpmiddel om veranderingen in ruimtelijke frequentie (SF) en contrastgevoeligheid (CS) drempels in de loop van de tijd te volgen in een aantal modellen voor retinale aandoeningen, waaronder diabetische retinopathie. Evenzo kan het Y-doolhof worden gebruikt om ruimtelijke cognitie (zoals gemeten door spontane afwisseling) en verkennend gedrag (zoals gemeten door een aantal ingangen) te volgen in een aantal ziektemodellen die het centrale zenuwstelsel beïnvloeden. Voordelen van de optomotorische respons en het Y-doolhof zijn gevoeligheid, snelheid van testen, het gebruik van aangeboren reacties (training is niet nodig) en het vermogen om te worden uitgevoerd op wakkere (niet-verdoofde) dieren. Hier worden protocollen beschreven voor zowel de optomotorische respons als het Y-doolhof en voorbeelden van hun gebruik getoond in modellen van type I en type II diabetes. Methoden omvatten de voorbereiding van knaagdieren en apparatuur, de prestaties van de optomotorische respons en het Y-doolhof en analyse van gegevens na de test.
Introduction
Meer dan 463 miljoen mensen leven met diabetes, waardoor het een van de grootste wereldwijde ziekte-epidemieën is1. Een van de ernstige complicaties die voortvloeien uit diabetes is diabetische retinopathie (DR), een belangrijke oorzaak van blindheid voor Amerikaanse volwassenen in de werkende leeftijd2. In de komende 30 jaar zal het percentage van de populatie met een risico op DR naar verwachting verdubbelen, dus het is cruciaal om nieuwe manieren te vinden om DR in de eerdere stadia te diagnosticeren om dr-ontwikkeling te voorkomen en te beperken3. Van DR wordt conventioneel gedacht dat het een vaatziekte is4,5,6. Nu echter, met bewijs van neuronale disfunctie en apoptose in het netvlies die voorafgaat aan vasculaire pathologie, wordt DR gedefinieerd als neuronale en vasculaire componenten4,5,6,7,8,9. Een manier om DR te diagnosticeren zou zijn om neurale afwijkingen in het netvlies te onderzoeken, een weefsel dat mogelijk kwetsbaarder is voor oxidatieve stress en metabole spanning van diabetes dan ander neuraal weefsel10.
Achteruitgang van de cognitieve en motorische functie komt ook voor bij diabetes en is vaak gecorreleerd met retinale veranderingen. Oudere personen met type II diabetes vertonen slechtere cognitieve prestaties bij aanvang en vertonen meer verergerde cognitieve achteruitgang dan controledeelnemers11. Bovendien is het netvlies vastgesteld als een uitbreiding van het centrale zenuwstelsel en kunnen pathologieën zich manifesteren in het netvlies12. Klinisch is de relatie tussen netvlies en hersenen bestudeerd in de context van alzheimer en andere ziekten, maar wordt niet vaak onderzocht met diabetes12,13,14,15,16. Veranderingen in de hersenen en het netvlies tijdens de progressie van diabetes kunnen worden onderzocht met behulp van diermodellen, waaronder de STZ-rat (een model van type I diabetes waarbij het toxine, streptozotocine of STZ, wordt gebruikt om bètacellen van de pancreas te beschadigen) en de Goto-Kakizaki-rat (een polygeen model van type II diabetes waarbij dieren spontaan hyperglycemie ontwikkelen op de leeftijd van ongeveer 3 weken). In dit protocol wordt een beschrijving gegeven voor het Y-doolhof en de optomotorische respons om cognitieve en visuele veranderingen bij diabetische knaagdieren te beoordelen. De optomotorische respons (OMR) beoordeelt de ruimtelijke frequentie (vergelijkbaar met gezichtsscherpte) en contrastgevoeligheid door karakteristieke reflexieve hoofdvolgbewegingen te monitoren om visuele drempels voor elk oog te meten17. Ruimtelijke frequentie verwijst naar de dikte of fijnheid van de staven en contrastgevoeligheid verwijst naar hoeveel contrast er is tussen de staven en de achtergrond (figuur 1E). Ondertussen test het Y-doolhof het ruimtelijk geheugen en de verkennende functie op korte termijn, waargenomen door spontane afwisselingen en binnenkomsten door de armen van het doolhof.
Beide tests kunnen worden uitgevoerd bij wakkere, niet-verdoofde dieren en hebben het voordeel dat ze profiteren van aangeboren reacties van de dieren, wat betekent dat ze geen training vereisen. Beide zijn relatief gevoelig, in die zin dat ze kunnen worden gebruikt om tekorten vroeg in de progressie van diabetes bij knaagdieren te detecteren, en betrouwbaar, omdat ze resultaten produceren die correleren met andere visuele, retinale of gedragstests. Bovendien kan het gebruik van de OMR en het Y-doolhof in combinatie met tests zoals elektroretinogram en optische coherentietomografiescans informatie geven over wanneer retinale, structurele en cognitieve veranderingen zich ten opzichte van elkaar ontwikkelen in ziektemodellen. Deze onderzoeken kunnen nuttig zijn bij het identificeren van neurale degeneraties die optreden als gevolg van diabetes. Uiteindelijk kan dit leiden tot nieuwe diagnostische methoden die DR effectief identificeren in vroege stadia van progressie.
De OMR en de Y-doolhofsystemen die zijn gebruikt om dit protocol te ontwikkelen, zijn beschreven in de Materialentabel. Eerder onderzoek naar de OMR, door Prusky et al.18, en het Y-doolhof, door Maurice et al.19, werd gebruikt als uitgangspunt om dit protocol te ontwikkelen.
Protocol
Representative Results
Discussion
De OMR en het Y-doolhof maken de niet-invasieve beoordeling van visuele functie- en cognitieve functiestoornissen bij knaagdieren in de loop van de tijd mogelijk. In dit protocol werd aangetoond dat de OMR en het Y-doolhof visuele en cognitieve tekorten volgen in knaagdiermodellen van diabetes.
Kritieke stappen in het protocol
De OMR
Enkele belangrijke punten om te overwegen bij het uitvoeren van de OMR om de visuele func…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit werk werd ondersteund door de Department of Veterans Affairs Rehab R&D Service Career Development Awards (CDA-1, RX002111; CDA-2; RX002928) naar RSA en (CDA-2, RX002342) naar AJF en de National Institutes of Health (NIH-NICHD F31 HD097918 naar DACT en NIH-NIEHS T32 ES012870 naar DACT) en NEI Core Grant P30EY006360.
Materials
| OptoMotry HD | CerebralMechanics Inc. | OMR apparatus & software | |
| Timer | Thomas Scientific | 810029AR | |
| Y-Maze apparatus | San Diego Instruments | 7001-043 | Available specifically for rats |
References
- . International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edn Available from: https://diabetesatlas.org/upload/resources/material/20200302_133351_IDFATLAfinal-web.pdf (2019)
- Wang, W., Lo, A. C. Y. Diabetic retinopathy: pathophysiology and treatments. International Journal of Molecular Sciences. 19 (6), (2018).
- Akpek, E. K., Smith, R. A. Overview of age-related ocular conditions. The American Journal of Managed Care. 19 (5), 67-75 (2013).
- Urano, F. Wolfram syndrome: diagnosis, management, and treatment. Current Diabetes Reports. 16 (1), 6 (2016).
- Adeva-Andany, M. M., Funcasta-Calderón, R., Fernández-Fernández, C., Ameneiros-Rodríguez, E., Domínguez-Montero, A. Subclinical vascular disease in patients with diabetes is associated with insulin resistance. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. 13 (3), 2198-2206 (2019).
- Chin, J. A., Sumpio, B. E. Diabetes mellitus and peripheral vascular disease: diagnosis and management. Clinics in Podiatric Medicine and Surgery. 31 (1), 11-26 (2014).
- Barber, A. J., Gardner, T. W., Abcouwer, S. F. The significance of vascular and neural apoptosis to the pathology of diabetic retinopathy. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 52 (2), 1156-1163 (2011).
- Pardue, M. T., Allen, R. S. Neuroprotective strategies for retinal disease. Progress in Retinal and Eye Research. 65, 50-76 (2018).
- Aung, M. H., Kim, M. K., Olson, D. E., Thule, P. M., Pardue, M. T. Early visual deficits in streptozotocin-induced diabetic long evans rats. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 54 (2), 1370-1377 (2013).
- Antonetti, D. A., et al. Diabetic retinopathy: seeing beyond glucose-induced microvascular disease. Diabetes. 55 (9), 2401-2411 (2006).
- Logroscino, G., Kang, J. H., Grodstein, F. Prospective study of type 2 diabetes and cognitive decline in women aged 70-81 years. BMJ. 328 (7439), 548 (2004).
- London, A., Benhar, I., Schwartz, M. The retina as a window to the brain-from eye research to CNS disorders. Nature Reviews Neurology. 9 (1), 44-53 (2013).
- Archibald, N. K., Clarke, M. P., Mosimann, U. P., Burn, D. J. The retina in Parkinson’s disease. Brain. 132 (5), 1128-1145 (2009).
- Sakai, R. E., Feller, D. J., Galetta, K. M., Galetta, S. L., Balcer, L. J. Vision in multiple sclerosis: the story, structure-function correlations, and models for neuroprotection. Journal of Neuroophthalmology. 31 (4), 362-373 (2011).
- Wong, T. Y., et al. Retinal microvascular abnormalities and incident stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. The Lancet. 358 (9288), 1134-1140 (2001).
- Marquié, M., et al. Association between retinal thickness and β-amyloid brain accumulation in individuals with subjective cognitive decline: Fundació ACE Healthy Brain Initiative. Alzheimer’s Research & Therapy. 12 (1), 37 (2020).
- Thomas, B. B., Seiler, M. J., Sadda, S. R., Coffey, P. J., Aramant, R. B. Optokinetic test to evaluate visual acuity of each eye independently. Journal of Neuroscience Methods. 138 (1-2), 7-13 (2004).
- Prusky, G. T., Alam, N. M., Beekman, S., Douglas, R. M. Rapid quantification of adult and developing mouse spatial vision using a virtual optomotor system. Investigative Ophthalmology & Vision Science. 45 (12), 4611-4616 (2004).
- Maurice, T., et al. Behavioral evidence for a modulating role of σ ligands in memory processes. I. Attenuation of dizocilpine (MK-801)-induced amnesia. Brain Research. 647 (1), 44-56 (1994).
- Douglas, R. M., et al. Independent visual threshold measurements in the two eyes of freely moving rats and mice using a virtual-reality optokinetic system. Visual Neuroscience. 22 (5), 677-684 (2005).
- Feola, A. J., et al. Menopause exacerbates visual dysfunction in experimental glaucoma. Experimental Eye Research. 186, 107706 (2019).
- Allen, R. S., et al. TrkB signalling pathway mediates the protective effects of exercise in the diabetic rat retina. European Journal of Neuroscience. 47 (10), 1254-1265 (2018).
- Allen, R. S., et al. Retinal deficits precede cognitive and motor deficits in a rat model of type II diabetes. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 60 (1), 123-133 (2019).
- Prusky, G. T., Harker, K. T., Douglas, R. M., Whishaw, I. Q. Variation in visual acuity within pigmented, and between pigmented and albino rat strains. Behavioural Brain Research. 136 (2), 339-348 (2002).
- Hwang, C. K., et al. Circadian rhythm of contrast sensitivity is regulated by a dopamine-neuronal PAS-domain protein 2-adenylyl cyclase 1 signaling pathway in retinal ganglion cells. Journal of Neuroscience. 33 (38), 14989-14997 (2013).
- Mui, A. M., et al. Daily visual stimulation in the critical period enhances multiple aspects of vision through BDNF-mediated pathways in the mouse retina. PLoS One. 13 (2), 0192435 (2018).
- Feola, A. J., et al. Menopause exacerbates visual dysfunction in experimental glaucoma. Experimental Eye Research. 186, 107706 (2019).
- Allen, R. S., et al. Long-term functional and structural consequences of primary blast overpressure to the eye. Journal of Neurotrauma. 35 (17), 2104-2116 (2018).
- Maaswinkel, H., Li, L. Spatio-temporal frequency characteristics of the optomotor response in zebrafish. Vision Research. 43 (1), 21-30 (2003).
- Benkner, B., Mutter, M., Ecke, G., Münch, T. A. Characterizing visual performance in mice: an objective and automated system based on the optokinetic reflex. Behavioral Neuroscience. 127 (5), 788-796 (2013).
- Lehmann, K., Schmidt, K. F., Löwel, S. Vision and visual plasticity in ageing mice. Restorative Neurology and Neuroscience. 30, 161-178 (2012).
- Leinonen, H., Tanila, H. Vision in laboratory rodents-tools to measure it and implications for behavioral research. Behavioral Brain Research. 352, 172-182 (2018).
- Spielmann, M., Schröger, E., Kotz, S. A., Pechmann, T., Bendixen, A. Using a staircase procedure for the objective measurement of auditory stream integration and segregation thresholds. Frontiers in Psychology. 4, 534 (2013).
- Shi, C., et al. Optimization of optomotor response-based visual function assessment in mice. Scientific Reports. 8 (1), 9708 (2018).
- You, M., Yamane, T., Tomita, H., Sugano, E., Akashi, T. A novel rat head gaze determination system based on optomotor responses. PLoS One. 12 (4), 0176633 (2017).
- Whyte, A. J., et al. Reward-related expectations trigger dendritic spine plasticity in the mouse ventrolateral orbitofrontal cortex. The Journal of Neuroscience. 39 (23), 4595-4605 (2019).
