راديويمونوثيرابي بريتارجيتيد بناء على تفاعل ديلز-الدر الطلب إلكترون معكوس

راديويمونوثيرابي (RIT) – استخدام الأجسام المضادة لتسليم النويدات المشعة العلاجية للأورام – منذ فترة طويلة نهجاً تحريضية لعلاج السرطان^1،2. والواقع أن هذا الوعد قد أكد موافقة اثنين من راديويمونوكونجوجاتيس لعلاج الأورام اللمفاوية عدم هودجكين الولايات المتحدة إدارة الأغذية والعقاقير في: ⁹⁰إيبريتوموماب Y تيوكسيتان و ¹³¹-توسيتوموماب^{3 , 4}-بعد حتى من بداياته، تعرقلت آفاق السريرية للفرقة مضاعفات حرجة: معدلات الجرعة العالية الإشعاع على الأنسجة السليمة^5،6. وبصفة عامة، يتم المسمى راديويمونوكونجوجاتيس للفرقة مع النويدات المشعة المعمرة (مثلاً، ¹³¹أنا [t_½ = 8.0 يوما] و ⁹⁰ص [t_½ = أيام 2.7]) مع حياة نصف المادية التي تتوافق تماما مع الحرائك الدوائية طويلة إنصاف المناعية. هذا أمر أساسي، كما يضمن هذا النشاط الإشعاعي كافية لا يزال حالما وصلت الجسم بيوديستريبوشن الأمثل لها بعد عدة أيام من التداول. ومع ذلك، ينتج هذا المزيج من أوقات الإقامة الطويلة في الدم ونصف حياة طويلة المادية حتما تشعيع الأنسجة السليمة، وبالتالي الحد من نسب العلاجية ويحد من فعالية العلاج⁷. وقد تم استكشاف استراتيجيات عدة للتحايل على هذه المشكلة، بما في ذلك استخدام أجزاء جسم مبتورة مثل القوات المسلحة البوروندية، القوات المسلحة البوروندية ‘، F(ab’)₂، مينيبوديس، ونانوبوديس^8،،من⁹¹⁰. واحد من الواعدة ورائعة، ولكن نهج بديلة معقدة لا يمكن إنكاره في فيفو بريتارجيتينج¹¹.

وهو نهج للتصوير النووي والعلاج الذي يسعى إلى الاستفادة من تقارب رائعة والانتقائية للأجسام المضادة بينما يتجنب بهم عيوب الحرائك الدوائية^11،12،13 في فيفو بريتارجيتينج. وتحقيقا لهذه الغاية، هي فككت جسم راديولابيليد المستخدمة في راديويمونوثيرابي التقليدية إلى عنصرين هما: راديوليجاند جزيء صغير وإيمونوكونجوجاتي التي يمكن أن تربط كل مستضد ورم وراديوليجاند المشار إليها أعلاه. إيمونوكونجوجاتي هو حقن أولاً ونظرا ‘السبق’، غالباً ما عدة أيام, خلالها يتراكم في الأنسجة المستهدفة ومسح من الدم. وفي وقت لاحق، راديوليجاند جزيء صغير يدار وأما يجمع بين إيمونوكونجوجاتي في الورم أو مسح سريعة من الجسم. في جوهرها، في فيفو بريتارجيتينج يعتمد على أداء الكيمياء الإشعاعية داخل الجسم نفسه. بالحد من تداول النشاط الإشعاعي، هذا النهج في نفس الوقت يقلل من جرعات الإشعاع على الأنسجة السليمة ويسهل استخدام النويدات المشعة (مثلاً، ⁶⁸Ga، t_½ = 68 دقيقة²¹¹؛ ك، t_½ = ح 7.2) مع إنصاف التي تعتبر عادة غير متوافقة مع ناقلات القائم على الأجسام المضادة.

ابتداء من أواخر الثمانينات، حفنة من نهج مختلفة في فيفو بريتارجيتينج وقد وضعت، بما في ذلك استراتيجيات تقوم على أجسام بيسبيسيفيك، التفاعل بين ستريبتافيدين والبيوتين، والتهجين للتكميلية النوكليوتيد^14،،من^1516،،من¹⁷¹⁸. بعد كل قد عقدت مرة أخرى بدرجات متفاوتة من تعقيدات، وأشهرها الاستمناع قوية من أجسام معدلة ستريبتافيدين^19،20. على مدى السنوات الخمس الماضية، تطورت مجموعتنا وآخرون نهج في فيفو بريتارجيتينج استناداً بيورثوجونال والسريع إلكترون معكوس الطلب ديلز-الدر ربط بين ترانس-سيكلوكتيني (TCO) وتيترازيني (Tz) ^2122،،،من²³²⁴. وأنجح هذه الاستراتيجيات قد استخدمت جسم تعديل تكلفة الامتلاك الكلية و Tz الحاملة راديوليجاند، كتكلفة الامتلاك الكلية عادة أكثر استقرارا في فيفو من به^25،Tz شريك (الشكل 1)²⁶. كما هو الحال في غيرها من المنهجيات بريتارجيتينج، إيمونوكونجوجاتي ماب-تكو تدار أولاً وإعطاء الوقت مسح من التداول، وتتراكم في أنسجة الورم. وفي وقت لاحق، راديوليجاند Tz جزيء صغير يتم حقن، بعدها من النقرات مع إيمونوكونجوجاتي داخل الأنسجة المستهدفة أو مسح سريعة من الجسم. هذا و في فيفو بريتارجيتينج استراتيجية ثبت فعالة للغاية للحيوانات الأليفة و SPECT التصوير مع العديد من أنظمة مختلفة جسم/مستضد واستمرار إنتاج الصور ذات التباين العالي وتمكين استخدام النويدات المشعة قصيرة العمر مثل ¹⁸ و (t_½ = 109 دقيقة) و ⁶⁴Cu (t_1/2 = ح 12.7)^21،،من²²²⁴. في الآونة الأخيرة، ثبتت فعالية القائم فوق راديويمونوثيرابي بريتارجيتيد (مدير) في نماذج مورين البنكرياس الأقنية غدية (بدك) وسرطان القولون والمستقيم^27،28. تحقيقا لهذه الغاية، النويدات المشعة العلاجية ¹⁷⁷Lu (بيتا_ماكس = 498 كيلو إلكترون فولط، t_1/2 = 6.7 يوما) كان يعمل بالاقتران مع اثنين من الأجسام المضادة المختلفة: 5B1، الذي يستهدف الكربوهيدرات مستضد 19.9 (CA19.9) وأعربت عن أوبيكويتوسلي في بدك ، وبروتين سكري ترانسميمبراني huA33، الذي يستهدف A33، المعرب عنها في > 95% سرطان القولون والمستقيم. في كلتا الحالتين، هذا النهج إلى ¹⁷⁷Lu-مدير أسفرت عن تركيزات عالية النشاط في أنسجة الورم وخلق تأثير تعتمد على الجرعة علاجية، وفي نفس الوقت تقليص النشاط التركيزات في الأنسجة السليمة المقارنة التقليدية راديويمونوكونجوجاتيس المسمى مباشرة.

في هذه المقالة، نحن وصف بروتوكولات لمدير استخدام راديوليجاند تيترازيني Lu-DOTA-المسمى ¹⁷⁷(لو-DOTA-شماعة [¹⁷⁷لو]₇-Tz) والبديل تعديل تكلفة الامتلاك الكلية من جسم huA33 (huA33-TCO). وبشكل أكثر تحديداً، يمكننا وصف بناء huA33-TCO (الشكل 2)، والتوليف و لو-DOTA-شماعة راديولابيلينج من [¹⁷⁷لو]₇-Tz (رقم 3 و رقم 4)، والأداء في فيفو بيوديستريبوشن والدراسات الطولية العلاج في نماذج مورين لسرطان القولون والمستقيم. وعلاوة على ذلك، في نتائج تمثيلية والمناقشة، تقديم مجموعة بيانات عينة، عنوان الاستراتيجيات الممكنة للاستفادة المثلى من هذا النهج، والنظر في هذه الاستراتيجية في سياق أوسع نطاقا في فيفو بريتارجيتينج ومدير. وأخيراً، من المهم أن نلاحظ أن في حين أننا اخترنا التركيز على بريتارجيتينج باستخدام huA33-تكو و [¹⁷⁷لو] لو-DOTA-شماعة₇-Tz في هذا البروتوكول، وهذه الاستراتيجية هي وحدات عالية ويمكن تكييفها لتناسب مجموعة واسعة من الأجسام المضادة و النويدات المشعة.