Hier presenteren we een ablate-en-resect prospectieve studie ter evaluatie van de haalbaarheid, veiligheid, en nauwkeurigheid van intraoperatieve hoge intensiteit gericht ablatie van de echografie in patiënten die een hepatectomy voor de lever metastasen.
Vandaag, is de enige mogelijk curatieve optie bij patiënten met een colorectale lever metastasen chirurgie. Lever resectie is echter haalbaar is in minder dan 20% van de patiënten. Chirurgie heeft wijd gebruikt i.s.m. de radiofrequentie, Cryotherapie of microgolven uit te breiden het aantal behandelingen uitgevoerd met een curatieve intentie. Echter zijn verschillende beperkingen gedocumenteerd bij het gebruik van deze technieken (dat wil zeggen, een traumatische punctie van de parenchym, een beperkte omvang van de letsels, en een onvermogen om de behandeling in de real-time monitor). Hoge intensiteit geconcentreerd ultrageluid (HIFU) technologie kan het bereiken van nauwkeurige ablations van biologische weefsels zonder incisies of straling. Huidige HIFU apparaten zijn gebaseerd op een Extracorporale aanpak met beperkte toegang van de lever. Wij hebben een apparaat van de HIFU ontworpen voor intraoperatieve gebruik ontwikkeld. Het gebruik van een toroidale transducer maakt een ablatie tarief (10 cm3·min-1) hoger is dan iedere andere behandeling, en is onafhankelijk van de perfusie.
De haalbaarheid, veiligheid en nauwkeurigheid van intraoperatieve HIFU ablatie werden geëvalueerd tijdens een prospectieve studie van ablate-en-resect. Deze klinische fase I en IIa studie werd uitgevoerd in patiënten die een hepatectomy voor de lever metastasen. De HIFU-behandeling werd uitgevoerd op gezonde weefsel voor resectie gepland. Lever metastasen meten van minder dan 20 mm zijn gericht tijdens fase IIb (momenteel lopend). Deze set-up maakt de real-time evaluatie van HIFU ablatie terwijl de deelnemende patiënten te beschermen tegen eventuele negatieve effecten aan deze nieuwe techniek gerelateerde.
Vijftien patiënten werden opgenomen in de fase I-IIa en 30 HIFU ablations ontstonden veilig binnen 40 s en met een nauwkeurigheid van 1 – 2 mm. De gemiddelde afmetingen van de HIFU-ablations waren 27,5 x 21,0 mm2, overeenkomt met een volume van ongeveer 7,5 cm3. Het doel van de lopende fase IIb wil lasertherapie metastasen van minder dan 20 mm in diameter met een marge van 5 mm.
Colorectale lever metastasen (CLMs) vertegenwoordigen een belangrijke volksgezondheidskwestie. Wanneer resectie en/of van het baarmoederslijmvlies voor CLM kan worden bereikt, een remedie is mogelijk, en vijf jaar overleven tarieven tot 51% zijn gerapporteerd1. Ondanks de vooruitgang in de chirurgie (complexe chirurgische technieken)2 en inkrimping verkregen met chemotherapie3, slechts een minderheid van de patiënten komen in aanmerking voor een operatie (minder dan 20%). Wanneer de metastasen zijn beperkt tot de lever, operatie is uitgesloten door de grootte en/of de locatie van metastasen, hun aantal, of omdat de nodige resectie een onvoldoende hoeveelheid functionele lever4 vertrekt.
RadioFrequente ablatie (RFA) en magnetron ablatie (MWA) hebben wijd gebruikt in combinatie met chirurgie te verhogen van het aantal patiënten die behandeld werden met een curatieve intentie. Echter, deze technieken vereisen de invoering van de intraparenchymal van een sonde. Bovendien, deze technieken zijn ontoereikend vanwege het koellichaam effect van de bloedstroom, en real-time bewaking is niet mogelijk met deze technieken.
Medische echografie is vooral bekend als een diagnostische imaging techniek. Echografie kan echter gebruikt worden als een modaliteit om opzettelijk schade weefsel. De energie van de HIFU lichtbundel is verschillende ordes van grootte groter dan die van een standaard diagnostische echografie lichtbundel. De hoge energieniveaus vervoerd in een straal van HIFU worden vergroot door zich te richten de lichtbundel diep in weefsels met een precisie van een klein volume terwijl het sparen van de omringende weefsels verder. De temperatuur van het weefsel in het brandpunt stijgt snel tot 70-90 ° C, wat resulteert in een onomkeerbare vernietiging door coagulative necrose5. HIFU heeft bewezen effectief in een breed scala van klinische toepassingen, met name prostaatkanker6,7. Huidige medische hulpmiddelen met behulp van HIFU zijn gebaseerd op een Extracorporale aanpak, en de interne ablatie bereikt is klein en ellipsvormige. De afmetingen van elke één laesie variëren naar gelang van de transducer kenmerken maar zijn meestal 1-3 mm (dwars) en 8-15 mm (langs de as van de lichtbundel)8. Voor de behandeling van tumoren, moeten systematisch naast elkaar te lasertherapie de tumor doel en een aantal van de omliggende normale weefsel marge op honderden laesies worden geplaatst. De plaatsing van kleine letsels naast elkaar vereist precisie die is moeilijk te waarborgen bij het verplaatsen van de organen en resulteert in langdurige behandelingen (in volgorde van 1 – 2 h). Overwegende dat talrijke publicaties hebben gerapporteerd over MWA en RFA voor de behandeling van CLM9,10,11,12,13, zijn weinig studies gepubliceerd over HIFU voor CLM14 ,15. HIFU-behandeling presenteert verschillende potentiële voordelen in vergelijking met MWA of RFA als volgt: er is geen behoefte aan het doorprikken van de parenchym, de behandeling is onafhankelijk van perfusie8en bewaking in real-time is mogelijk. Extracorporale behandeling van de lever is moeilijk, omdat het gericht effect wordt gewijzigd door de luchtwegen motie van de lever en de aanwezigheid van de ribbenkast, die kan het stoppen van de verspreiding van ultrasone golven.
Als focal vernietiging vaak geassocieerd met open lever chirurgie in het beheer van patiënten met CLM wordt, we gericht op het ontwerpen van een nieuwe en krachtige HIFU. Een dergelijk apparaat zou kunnen uitvoeren van grote ablations in een korte hoeveelheid tijd. Daarom ontwikkelden we een nieuwe technologie gebaseerd op toroidal omvormers16 met stimuleren resulteert in in vitro en preklinische voorwerk17,18,19. We toonden in een varkens model eerder dat dit apparaat HIFU reproduceerbaar ablations in 40 s20 maken kunt. De gemiddelde omvang van deze ablations is 7 cm3, overeenkomt met een gemiddelde diameter van 20 mm en een gemiddelde lange as van 25 mm. Deze ablations werden gemaakt door het activeren van elke zender met de dezelfde fase en door een akoestische vermogen van 70 W (vrije-veld akoestische vermogen) voor 40 s18toe te passen. Om te bevestigen deze resultaten, werd dit apparaat HIFU gebruikt in een gecontroleerde trial in patiënten die een hepatectomy voor CLM. Het doel van de studie was om de veiligheid en de haalbaarheid van de procedure te beoordelen. Gegevens over de werkzaamheid en de nauwkeurigheid van de procedure werden ook verzameld. Dit HIFU-apparaat is niet ontwikkeld ter vervanging van het deel van de resectie van chirurgie. De langetermijndoelstelling is bedoeld als een aanvullend instrument aan chirurgen om uit te breiden het aantal patiënten die behandeld werden met een curatieve intentie door behandelende anders unresectable patiënten, met HIFU.
Enig persoonlijk voordeel uit hun deelneming niet te verwachten dat de studiedeelnemers, en de prioriteit was om te voorkomen dat enig verlies van kans, dat is waarom een studie van ablate-en-resect is ontworpen. De chirurgische procedure moest worden identiek aan de een patiënten zou hebben ondergaan indien niet opgenomen in de studie. Voor deze eerste gebruik van de HIFU-apparaat bij de mens, zijn ablations gemaakt van de kant van de lever gepland voor resectie, ter bescherming van de deelnemende patiënten van eventuele nadelige gevolgen die verband houden met het gebruik van dit nieuwe apparaat.
Studie ontwerp:
Het protocol neerkwam op een prospectieve, single-center fase I / II studie ter beoordeling van de specifieke doelstellingen in drie verschillende fasen (I, IIa en IIb). In fasen I en IIa, de HIFU-behandeling werd uitgevoerd in delen van de lever gepland voor resectie, maar op een afstand van metastasen. Lever uitzaaiingen waren gericht tijdens fase IIb. Gegevens van fase IIb niet worden gepresenteerd als dit deel van het protocol is nog niet afgerond.
De primaire doelstellingen van fase die ik moest evalueren van de veiligheid, de haalbaarheid en de verdraagbaarheid van HIFU ablatie voor patiënten met CLM. De veiligheid en de haalbaarheid werden beoordeeld door de mogelijkheid tot gebruik van het apparaat voor HIFU in aseptische condities. De mogelijkheid voor het uitvoeren van twee HIFU ablations zonder verwonden de organen grenzend aan de lever evalueerden ook. Bij alle patiënten, één HIFU laesie was oppervlakkig en één is gemaakt met de focale zone geplaatst ten minste 1 cm dieper. Vital signs werden gevolgd tijdens en voor 5 min na de HIFU ablations teneinde de verdraagbaarheid van de procedure.
Secundaire doelstellingen waren om de betrouwbaarheid van de echografie beelden en het gebruiksgemak van het apparaat te bepalen. De betrouwbaarheid van de echografie beelden werd beoordeeld met behulp van het imaging sonde geïntegreerd met de HIFU-apparaat om te visualiseren en te richten op de regio worden behandeld. Gebruiksgemak werd beoordeeld door de mogelijkheid om de HIFU apparaat zodanig zijn dat ablations kan worden uitgevoerd in ten minste 80% van de gehele lever. De gehele HIFU-procedure moet worden uitgevoerd in minder dan 30 min.
Deze twee stappen fase werd ontworpen na Lee’s sequentiële criteria21, waardoor een vervroegde beëindiging van de inschrijving in het geval van een onaanvaardbare global mislukkingstarief. De definitie van mislukking was een periode van meer dan 30 min uit te voeren van de HIFU-procedure, het onvermogen om de focale zone ten minste 1 cm uit Glisson de capsule, asepsis falen bij het gebruik van het apparaat, de HIFU laesies in aangrenzende organen, veranderingen in de vitale functies superieur aan 10% vanaf de basislijn. De inschrijving werd beschouwd als een mislukking werd waargenomen in ten minste 2/2 patiënten worden gesloten (eerste stap) en 3/6 patiënten (tweede stap).
In fase II a, was een grote anatomische structuur door een metalen marker met een diameter van 5 mm, ingeplant in de lever parenchym geïmiteerd. De primaire doelstelling van fase II a was om te beoordelen van de juistheid van de HIFU-apparaat. In stap 1, de mogelijkheid om zich te richten op de metalen markering met veiligheidsmarges evalueerden. In stap 2, de mogelijkheid om de lever op een vooraf bepaalde afstand van de metalen markering lasertherapie evalueerden. De ideale afstand tussen de metalen markering en de dichtstbijzijnde ablatie grens is vastgesteld op 7,5 mm, met een getolereerd bereik van 1 tot 15 mm. Het secundaire doel was om te beoordelen van de veiligheid van de procedure doordat HIFU laesies in de lever zonder verwonding naar aangrenzende organen. De haalbaarheid aan afbeelding HIFU ablations met behulp van de geïntegreerde echografie imaging sonde was een gemeenschappelijke secundaire eindpunt met fase I. Drie tot zes patiënten werden opgenomen in beide stappen van fase II. Binomiale waarschijnlijkheid in 3 en 6 patiënten werden gebruikt. Als een fout in ten minste 54% en 32% van de patiënten, respectievelijk opgetreden, was er een 90% waarschijnlijkheid van het observeren van dit falen.
Het doel van deze studie was om te bevestigen de haalbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van een nieuw intraoperatieve HIFU apparaat. Zoals dit het eerste gebruik ervan bij de mens was, is een studie van ablate-en-resect ontworpen om te controleren of het vermogen van het apparaat om volledige ablatie en nauwkeurig richten zonder afbreuk te doen aan de mogelijkheid van potentieel curatieve therapie voor patiënten te maken. In totaal, ontstonden 30 HIFU ablations veilig in 15 patiënten, elk binnen 40 s. De gemiddelde afmetingen van de HIFU-ablations waren 27,5 x 21,0 mm2. Er was geen secundaire laesie in het naburige organen. Nog belangrijker is, de vorm van de HIFU-ablations niet is gewijzigd door de grote bloedvaten (tot 5 mm in diameter). Dit is van bijzonder belang, aangezien er werd gemeld dat de bloedstroom een cruciale rol in thermische ablatie speelt door beperking van de grootte van het baarmoederslijmvlies en wijzigen van ablatie vorm23. Een ander belangrijk voordeel van dit intraoperatieve HIFU apparaat in vergelijking met ablations uitgevoerd met behulp van radiofrequentie of microgolven is dat er geen behoefte is aan een sonde in de lever parenchym invoegen.
De keuze van de ontwikkeling van een HIFU apparaat gewijd aan intraoperatieve gebruik werd gesteund door oncologische benodigdheden en technologische uitdagingen waarop nog een onvervulde in HIFU technologie. Extracorporale HIFU behandelingen zijn bewezen klinisch haalbaar. De lever volume toegankelijk is voor een Extracorporale HIFU-behandeling is echter ongeveer 30%, tenzij een gedeeltelijke rib resectie uitgevoerd24 is. Bovendien wanneer u HIFU extracorporeally voor behandelend lever tumoren, huid brandwonden en maag laesies kunnen worden gemaakt van25,26. De intraoperatieve benadering werd gekozen om deze potentieel belangrijke complicaties te vermijden. Nog belangrijker, zijn intraoperatieve ablations wijd werkzaam in het beheer van CLM, of ze geassocieerd met chirurgie of niet worden. Ondanks verbeteringen in de beeldvorming, nieuwe lever metastase zijn gevonden in ongeveer 15% van de patiënten22, en nieuwe inzichten, zoals peritoneale carcinomatosis, de behoefte aan lever gerichte therapie kan beletten. Voor deze eerste gebruik bij de mens van het intraoperatieve HIFU-apparaat ontstonden de ablations dicht bij metastasen en alleen in gebieden die voor resectie gepland. Deze eerste stap werd beschouwd als essentieel om aan te tonen van de nauwkeurigheid en de veiligheid van dit nieuwe apparaat van de HIFU alvorens haar routine gebruik voor de behandeling van CLM.
De grootte van de HIFU-sonde (10 cm in diameter) wordt niet beperkt haar gebruiksgemak omdat het was mogelijk om de sonde als zodanig dat het toegestaan een gericht op ongeveer 90% van de gehele lever. Dit was mogelijk zelfs door een beperkte middellijn laparotomie. HIFU ablations waren gemakkelijk geïdentificeerd door echografie imaging, waardoor een betrouwbare bewaking van de behandeling, dat een groot voordeel ten opzichte van andere ablatieve technieken is. Het kleine verschil tussen ablatie dimensies gemeten op echografie beelden en die gemeten op macroscopische onderzoek was te wijten aan de moeilijkheid om gesneden verse lever precies langs de imaging vlak.
Hoewel deze studie bevestigde de theoretische voordelen van HIFU voor lever ablatie (dat wil zeggen, geen behoefte aan de invoering van een intraparenchymal van een sonde en real-time bewaking en onafhankelijkheid van het koellichaam effect), moet de werkzaamheid van intraoperatieve HIFU lever metastasen worden aangetoond. Als de mogelijkheid om zich te richten op lever metastasen is bevestigd tijdens de fase IIb, zal de volgende stap zijn het ontwerpen van een multicenter prospectieve cohort van patiënten die behandeld werden met curatief-bedoeling met intraoperatieve HIFU.
The authors have nothing to disclose.
Dit werk werd gedeeltelijk gefinancierd door de LYriCAN (INCa-DGOS-Inserm_12563). De auteurs erkennen de Claude Bernard Universiteit Lyon 1 voor de uitreiking van de prijs van Antonin Poncet voor werkzaamheden met betrekking tot deze studie. De auteurs erkennen dankbaar de bereid deelname van de patiënten betrokken, EDAP-TMS, de rol van het Steering committee (Dominique Elias Olivier Rouviere, Alain Sezeur, Frédéric Marchal), die bestond uit de verantwoordelijkheid voor de besluitvorming over de voortzetting van het onderzoek na een tussentijdse analyse, evenals Jean-Yves Scoazec voor pathologisch onderzoek.
MFOCUS | N/A | The transducer has a toroidal geometry and is divided into eight radial ultrasound emitters of 4.16 cm2 each. The working frequency of the transducer is 3 MHz. Each of the eight emitters is divided into 32 individual transducers of equal surface (13 mm2). The radius of curvature of the transducer was 7 cm and the diameter was 7 cm. A curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz (Vermon, Tours, France) was placed in the center of the device and connected to an ultrasound imaging scanner. The imaging transducer is composed of 128 elements with a 63% bandwidth. The ultrasound imaging plane was aligned with the HIFU acoustic axis in order to position the region to be treated and visualize the ablation with the same device. Due to the geometrical characteristics of a torus, the ultrasound beams coming from each of the eight emitters intersect beyond the principal focal ring and form a secondary focal zone, which contributes to reinforce the homogeneity of the lesion at its center. The location of the focal zones could be changed by electronic focusing or by adjusting the quantity of liquid between the device and the tissue. | |
Curved array ultrasound imaging probe working at a frequency of 7.5 MHz | Vermon | 6,5/R11,5/192 | |
Ultrasound imaging scanner BK HAWK | B-K Medical | 2102 EXL | |
Metallic marker | BIP GmbH | O-twist-marker | |
Image J Image analysis software | Wayne Rasband | ||
Sterile envelope | CIVCO | CIV-Flex Transducer Cover | |
Ultrasound coupling liquid | EDAP-TMS | Liv-kit |