Here we describe a protocol using the web-based drug repurposing hypothesis generation tool: “RE:fine Drugs.” This protocol can be modified to a user’s preferences at the level of the query type (gene, drug or disease) and/or the range of available advanced options.
The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The goal of computational methods for drug repurposing is to enable solutions for safer, cheaper and faster drug discovery. Towards this end, we developed a novel method that integrates genetic and clinical phenotype data from large-scale GWAS and PheWAS studies with detailed drug information on the concept of transitive Drug-Gene-Disease triads. We created “RE:fine Drugs,” a freely available, interactive dashboard that automates gene, disease and drug-based searches to identify drug repurposing candidates. This web-based tool supports a user-friendly interface that includes an array of advanced search and export options. Results can be prioritized in a variety of ways, including but not limited to, biomedical literature support, strength and statistical significance of GWAS and/or PheWAS associations, disease indications and molecular drug targets. Here we provide a protocol that illustrates the functionalities available in the “RE:fine Drugs” system and explores the different advanced options through a case study.
Os processos caros e ineficientes associados com abordagens de descoberta de drogas tradicionais, incluindo drogas de alto rendimento e de triagem composto de chumbo, estão contribuindo para os atrasos na tradução de descobertas da investigação em terapias para pacientes 1,2. Uma média de 1 bilhão de dólares e 15-20 anos é necessário para trazer uma nova droga da bancada à cabeceira 3. Além disso, 52% dos medicamentos falham durante o desenvolvimento na fase 1 de ensaios clínicos, e apenas 25% de compostos que entram fase 2 prosseguir em plena fase 3 estudos clínicos 4. O objetivo do reaproveitamento de drogas ou reposicionamento de drogas é renovar drogas falharam e / ou encontrar novas indicações para medicamentos aprovados, a fim de oferecer novas terapias para pacientes mais rápido e com uma maior taxa de sucesso. Reaproveitamento de drogas pode diminuir o cronograma para tornar os medicamentos disponíveis para uso em pacientes de 3-12 anos 5. aplicações médicas importantes para reaproveitamento de drogas incluem: doenças com Prognos pobresé e baixas taxas de sobrevivência, doenças resistentes aos medicamentos, áreas de investigação das doenças subfinanciados e populações pobres e carentes do paciente.
Reaproveitamento de drogas computacional é definida como o processo de criação e validação de fluxos de trabalho automatizados que podem gerar hipóteses para novas indicações para um candidato de drogas 6. Existentes métodos de reaproveitamento de drogas computacionais foram categorizados com base em alvo, baseada no conhecimento, com base em assinatura, baseado em rede, e com base segmentada-mecanismo, e pode ser orientada a partir de genes, doenças ou drogas perspectivas. Além disso, abordagens computacionais pode acelerar mais uma prova de conceito experimentos de validação e estudos clínicos de pequena escala para a droga candidatos reaproveitado 7. Temos relatado anteriormente em "RE: Drogas finos", uma ferramenta disponível gratuitamente, interativa baseada na web para reaproveitamento de drogas geração de hipóteses baseado na teoria transitiva de relações Drogas Gene-doença 8. O g globaloal deste método é integrar sistematicamente diversos tipos de drogas, genéticas e clínicas de dados para permitir a droga redefinição de objetivos para os usuários de diversas comunidades, incluindo clínicas, indústria e as comunidades reguladoras. Os métodos fundamentais para este sistema foram anteriormente relatados para o uso de estudo genômico de associação (GWAS) e dados de estudo de associação do phenome (PheWAS) em drogas Repurposing pesquisas 9,10. A nova combinação destes tipos de dados distingue a WebTool de outros métodos baseados em 6,11 alvo.
O RE: sistema de Drogas fina atualmente contém 60,911 hipóteses reaproveitamento de drogas cobrindo 916 drogas, 567 genes e 1.770 doenças. O WebTool fornece uma interface amigável para os investigadores a procurar interativamente hipóteses Repurposing drogas e priorizá-los usando diversos critérios. Por exemplo, os usuários podem filtrar hipóteses Repurposing droga com suporte na literatura biomédica e de ensaios clínicos Database, p-valores significativos, odds ratio de associação ou por indicações específicas. O único requisito para este sistema é o acesso à Internet.
The protocol described here for the RE:fine Drugs interactive dashboard can be modified in different ways according to the user’s preferences. This method uniquely integrates GWAS and PheWAS data as a novel paradigm underlying drug repurposing hypothesis generation. Specifically, this system provides access to both 52,966 PheWAS associations and 7,945 GWAS associations with advanced options to filter the results by the study type, effect size and/or significance level. Another advantage of this method over existing computational drug repurposing tools is that queries may be made from drug, gene or disease perspectives.
There are several limitations to this method. Currently, the PheWAS data is limited to primarily adult patient population from five institutions contained in the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) network with a mean age of 69.5 years 12. Additionally, the “repurposing potential” feature uses co-occurrence of search terms in Medline abstracts as one of its criteria. It is well known that text mining methods using co-occurrence have limitations with respect to syntactical structure and literature bias. Thus, we recommend this feature be used as a starting point to explore the potential novelty and/or evidence supporting specific drug repurposing hypotheses and recommend additional investigation into the biomedical literature and clinical trial databases.
Future directions for this work not described here would be to extend this database to additional sources of GWAS and PheWAS data as they become available. Similar efforts to systematically translate results from large-scale GWAS studies into drug repurposing hypotheses have been previously published 9,13-14. It may be useful to compare these different workflows to predict drug candidates from GWAS data in future studies. Additionally, several other methods exist to computationally generate drug repurposing hypotheses from different data sources, including: genomics, transcriptomics, chemical structures, drug side effect profiles, as previously summarized 6,11. Future methodological advancements could also include automating drug combination predictions and providing information on drug toxicity to guide follow up studies for drug candidates.
Furthermore, the hypotheses generated from RE:fine Drugs may be further validated using electronic health records, before initiating clinical trials 15. Finally, future studies will be needed to compare this system to other target-based drug repurposing methods.
The authors have nothing to disclose.
This work was partially supported by the National Institutes of Health (NIH) Clinical and Translational Science Awards (CTSA) Grant (UL1TR001070) to the Ohio State University’s Center for Clinical and Translational Science (CCTS) and the National Library Of Medicine under Award Number T15LM011270.
Access the homepage for “RE:fine Drugs” at the following link: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. | n/a | n/a | The only requirement for this system is Internet access |