オーダーメイドの前駆体によってグアニジン基の修飾と機能化

天然リガンドで最も豊富なファーマコフォア基のうちの複数の相互作用^1,2に関与するグアニジン基、です。例えば、水素結合相互作用の潜在的な四重の水素供与体として機能し、そのような塩橋または陽イオンπ相互作用のような静電相互作用に関与しています。医薬品化学では、このグループは、多くの場合、非常に頻繁にグアニジンミメティック^5、6などが、薬物および薬物候補⁴で発見されました。グアニジン模倣物の開発のための理由は、ユビキタス、正に荷電したグアニジン基の除去、ならびにリガンドの親油性の調整です。ペプチドリガンドでは、唯一のグアニジン基を有するアミノ酸は、したがって、多くの場合、ペプチドリガンドの生物活性領域に見出される、アルギニンです。

非常にPRアルギニン含有リガンドファミリーのためominent例は、RGD結合性インテグリンのファミリーです。一般的に、インテグリンは、すべての高等生物に重要な機能を引き継ぐ細胞接着受容体の一種です。これらの機能のいくつかは、細胞接着、移動、および細胞の生存を伴います。このように、彼らはまた、癌および線維症などの病理学的徴候、に関与しています。インテグリンは24の現在知られているインテグリンサブタイプを形成するα-及びβサブユニットからなる膜貫通ヘテロ二量体タンパク質です。それらの8は、それらのリガンド⁷のトリペプチド配列Arg-Gly-Asp（= RGD）を認識する。結合領域は、細胞外部分、いわゆるインテグリンヘッド群⁸におけるこれらの2つのサブタイプの間の界面に位置しています。ベータサブユニットおよびリガンドにカルボン酸を結合する（CHA側に配置された金属イオン依存性接着部位（MIDAS）領域：RGDは、2つの一般的な相互作用により認識されます）のAspの中。 αサブユニットに位置しているリガンドおよびグアニジン基、。インテグリンサブタイプのほとんどは無差別であり、その自然の細胞外マトリックス^（ECM）9リガンドの少なくとも一部を共有します。このように、人工的インテグリンリガンドの開発のために、主要な焦点は、高い結合親和性、サブタイプ選択のほかに、です。グアニジン基：最近、我々はサブタイプ選択性リガンドを生成するための鍵となる要素を公開することができました。異なる修飾を介して、αv-およびα5含有インテグリンサブタイプbiselectiveリガンドは、異なるαサブユニット^10を識別することができるグアニジン基、に単純な修飾により選択的化合物に変えることができます。

αVのポケットに、グアニジン基は、Asp218 ^11、12を有する二座塩橋を介してサイドに相互作用します。この相互作用のCまた、（α5でAsp227と、ここ）α5β1で観察されるが、さらに、 エンドオン Gln残基（Gln221）とグアニジン基の相互作用は^、13が観察されます。 、グアニジンのメチル化と、ある場合には、グアニジン基の_Nδのメチル化とサイドでの相互作用をブロックすることにより、および他の場合には_Nω：したがって、我々は2つの反対の方法でグアニジン基を修飾しましたエンド・オン相互作用をブロックします。驚くべきことに、この小さな変更は、リガンドで完全な選択のシフトにつながりました。アルキル化に加えて、新たな官能化方法はこの出版物に導入しました。 pentapeptidicリガンドのこのタイプの古典的な官能化方法は、結合に関与しないアミノ酸の側鎖のコンジュゲーションを介して（ 例えば、Cにおける^{K（RGDfK））14、15。}ここに、結合のために重要である – – アシルまたはアルキル化されたリンカーを有する我々は、官能化は、グアニジンを変更することによっても可能であることを示しています。結合のために不可欠である正の電荷が保持され、モデルが一層リンカーの結合のための理想的な可能性を提供し、単位（ 例えば、蛍光標識または分子のためのキレート剤を標識し、結合ポケットのうち、長鎖ポイントことを示唆していますイメージング）。

本研究では、アルギニン含有配位子でグアニジン基の修飾のための取手順に専念します。これは、より長いリンカー単位を有する_Nω -メチル種の合成、ならびにグアニジンを含みます。異なる修飾は、アシルおよびアルキル基を含みます。