DNA Damage Can Stall the Cell Cycle

В ответ на повреждение ДНК клетки могут приостановить клеточный цикл, чтобы оценить и репарировать разрывы. Тем не менее, клетка должна проверять ДНК на определенных критических стадиях в течение клеточного цикла. Если клеточный цикл приостанавливается до репликации ДНК, клетки будет содержать в два раза больше ДНК. С другой стороны, если клетки задержать после репликации ДНК, но до митоза, они будут содержать в четыре раза больше обычного количества ДНК. Имея в своем распоряжении множество специализированных белков, клетки должны использовать правильные белки в нужное время для реакции на повреждение в строго регулируемом клеточном цикле.

Репликативный стресс, вызванный повреждением ДНК, инициирует тщательно срежиссированный путь белков, реагирующих на конкретный тип повреждений с помощью соответствующего механизма репарации. Например, ионизирующее излучение, которое может вызвать двунитевые разрывы в ДНК, активирует белок ATM, который приводит в движение цепь молекулярных взаимодействий, включающих в себя механизмы репарации, такие как негомологичное соединение концов, гомологичную репарацию и эксцизионную репарацию нуклеотидов. Киназы, такие как ATM и ATR, реагируют на блокирование репликации в двух разных процессах, которые действуют в разных временных масштабах: (i) относительно быстрые посттрансляционные модификации, такие как фосфорилирование нижестоящих киназ, в конечном счете, приводящие к ингибированию фосфатазы клеточного цикла CDC25, необходимой для активации CDK (ii) более медленная регуляция транскрипции, наиболее изученной из которых является роль p53.

p53 представляет собой фактор транскрипции, который может регулировать экспрессию белков, которые играют решающую роль в остановке клеточного цикла, апоптозе или старении. В здоровых клетках p53 поддерживается в низких концентрациях. Обнаружив двухцепочечные разрывы, ATM активирует p53 путем фосфорилирования. Это приводит к экспрессии ингибитора CDK p21 и проапоптотических белков BAX и PUMA. p21 останавливает клеточный цикл, блокируя комплексы циклин–CDK, которые фосфорилируют белки, опосредующие переход из фазы G1 в S. Следовательно, p53 имеет решающее значение для механизма контрольной точки G1/S. В клетках, в которых р53 мутирован или отсутствует, деление клеток больше не может регулироваться, и такое неконтролируемое деление клеток приводит к злокачественным опухолям. Кроме того, p53 может напрямую активировать пути репарации, такие как NER, посредством регуляции факторов, которые опосредуют эксцизионную репарацию нуклеотидов и индуцируют синтез dNTP.