Regulated Protein Degradation

Hücrelerin durumlarındaki çevresel uyaranlar ve diğer metabolik veya gelişimsel değişiklikler gibi değişikliklere göre, hücre içi protein seviyelerini düzenlemeleri gerekir. Bir hücre içindeki protein konsantrasyonlarının regülasyonu veya kontrolü, sentez hızlarına ve yıkımlarına bağlıdır. Ökaryotlarda hücre içi protein yıkımına çoğunlukla Ubikuitin-Proteazom Sistemi aracılık eder.Bu sistem hücrelerin içinde iki primer işlevde görev alır:yanlış katlanmış veya hasarlı proteinlerin kalite kontrolü ve önemli hücresel proteinlerin seviyelerinin kontrolü. Hücredeki proteozom veya yıkımın özgüllüğü çeşitli mekanizmalarla düzenlenir. Ökaryotik hücrelerde bulunan ve E3 ligazları adı verilen bir protein sınıfı, ubikuitin ligazının ana katalitik birimidir.Bu özgün E3 moleküllerinin her biri, aktivasyon üzerine yalnızca belirli bir hedef proteini ubikuinleyebilir. Her bir E3 protein ligazı ayrıca;fosfatlama gibi spesifik bir sinyal, ligand bağlanması kaynaklı allosterik geçiş veya protein alt birim ilavesi yoluyla aktive edilebilir. Bu, hedef proteinin ubikuitinasyonunu düzenleyerek proteazom tarafından parçalanmasına yol açar.Örneğin, anafaz başlatıcı kompleks önemli hücre döngüsü düzenleyicilerinin yıkımından sorumlu, çok alt birimli bir E3 ligazıdır. Bununla birlikte, hücre döngüsü sırasında yalnızca belirli zaman noktalarında, koaktivatör alt birimlerinin eklenmesiyle etkinleştirilir. Bu alt birimler, APC’nin hedef proteinlerine seçici bağlanmasında önemli bir rol oynar.Alternatif olarak, belirli bir bölgenin fosfatlanmasıyla veya bir protein alt biriminin ayrılmasıyla veya bir peptit bağının kopmasıyla hedef proteinin kendisinde gerçekleşen konformasyonel bir değişiklik, normalde gizli olan bir yıkım sinyalini açığa çıkarabilir. Bu sinyal daha sonra bir ubikuitin ligaz tarafından tanınarak proteinin ubikitinasyonuna neden olur. Örneğin, siklin proteinleri sadece APC tarafından tanınabilen bir dahili yıkım sinyali içerir.Bununla birlikte, bu sinyal yalnızca bir siklin kinaz, siklin proteininde belirli bir bölgeyi fosfatladığında açığa çıkar. Bu, proteinde, yıkım sinyalini ortaya çıkaran ve proteazomda poliubikitinasyon ve parçalanmasına yol açan konformasyonsal bir değişikliğe neden olur.