Farelerde Cerrahi Lomber Sempatektomi

Periferik sinir yaralanmaları (PNI’ler) distal doku hedeflerinde nadiren fonksiyonel olarak tam olarak iyileşen motor, duyusal ve sempatik defisitlere yol açabilir¹. PNI araştırması genellikle motor ve duyusal yenilenme üzerine odaklanmıştır; Bununla birlikte, sıçan siyatik sinirinin yaklaşık dörtte biri miyelinsiz sempatik aksonlardan oluşur². Bununla birlikte, periferik dokularda sempatik innervasyonun rolü tam olarak anlaşılamamıştır³. Sempatik sinir sistemi, bedensel homeostazın korunmasında, bağışıklık regülasyonuna, termoregülasyona, vasküler tonusa, mitokondriyal biyogeneze ve daha fazlasına katılmada önemli bir rol oynar 4,5,6,7,8,9,10,11 . Nöromüsküler kavşakta sempatik innervasyon kaybolduğunda, motonöron innervasyonunun korunmasına rağmen kalıcı kas güçsüzlüğü ve sinaptik instabilite gözlenir¹². Nöromüsküler kavşaktaki sinaptik iletimin bu sempatik regülasyonunun yaşlanma ile azaldığı gösterilmiştir ^13,14, bu da kas kütlesi, kuvveti ve gücünde yaşa bağlı azalma olarak tanımlanan sarkopeniye katkıda bulunur¹⁵. Periferik dokuların sempatik innervasyonunun rolünün daha iyi anlaşılması, PNI’ler ve diğer sempatik disfonksiyon formları olan hastalar için fonksiyonel sonuçları optimize edecek tedavilerin geliştirilmesi için gereklidir.

Sempatektomi, distal hedef dokularda sempatik innervasyonun rolünün araştırılmasına izin verecek güçlü bir deneysel araçtır. Spesifik olarak, L2-L5 seviyesindeki sempatik gangliyonların çıkarılması, alt ekstremitelere sempatik innervasyonun çoğunu ortadan kaldırır, bu da özellikle siyatik sinirle ilgilenen araştırmacılar için yararlıdır.

Bu protokol, hayatta kalma ameliyatı olarak bir fareden L2-L5 seviyesi postganglionik sempatik nöronların çıkarılmasını detaylandırır. Bu prosedür, kemirgen mikrocerrahi becerileri ve fare anatomisine aşinalık gerektirir ve etkili bir şekilde uygulandığında, herhangi bir görünür fenotipik farklılığa neden olmaz. Kemirgen araştırmalarında cerrahi lomber sempatektomi kullanılmıştır, sıçanlarda farelere göre daha fazla 16,17,18,19,20,21; Ancak, protokolü açıklayan ayrıntılı bir protokol şu anda mevcut değildir. Lomber sempatektomiyi kullanan önceki çalışmalar, öncelikle çeşitli sinir yaralanması modellerinde genellikle sempatektomi ile zayıflatılan ağrı yanıtında sempatik innervasyonun rolüne odaklanmıştır. Farelerde^{bu tekniği 22} kullanmıştır, muhtemelen anatomik işaretlerin daha küçük boyutu nedeniyle, cerrahi sempatektomi kullanımının küçük hayvanlarda “neredeyse uygulanabilir olmadığına” inanılmaktadır^23,24. Mikrosempatiektomiler şeklindeki lokalize sempatikektomiler, kemirgen modellerinde, çoğunlukla ağrı davranışları bağlamında da kullanılmıştır 25,26,27. Mikrosempatektomi, total lomber sempatektominin aksine, gri ramusun belirli bir spinal sinire giden bir segmentinin bağlantısının kesildiği ve çıkarıldığı bir dorsal yaklaşım kullanır ve bu da daha geniş yayılımlı yan etkilerden kaçınacak çok hedefli bir sempatektomiye izin verir.

Fare modelleri, genetik manipülasyon gerektiren birçok çalışma için kritik öneme sahip olduğundan, bu prosedür periferik sinir yaralanmalarının genişliğinin ötesinde de çok yönlü uygulamalara sahip olacaktır. Transabdominal bir yaklaşım kullanılarak, lomber sempatik gangliyonlar, belirgin bir yan etki olmaksızın fareden güvenilir bir şekilde görüntülenebilir ve rezeke edilebilir. Postganglionik sempatik nöronların kimyasal yıkımı için 6-hidroksidopamin (6-OHDA) kullanımı gibi protokoller mevcut olmasına rağmen23,24, bu cerrahi prosedür postganglionik lomber sempatik ganglionların anatomik olarak spesifik hedeflenmesine izin verir. Cerrahi sempatektomi kullanımı, farmakolojik yöntemlerle ilgili spesifik olmayan ve doza bağlı endişeleri de ortadan kaldırır^28,29.

6-OHDA uygulaması yoluyla kimyasal sempatiektomilerin kullanımı, 1967’de küçük hayvanlarda cerrahi sempatiektomiler tercih edilmediğinden, adrenerjik sinir uçlarının seçici yıkımını sağlamanın basit bir yolu olarak tanımlanmıştır^23,24. 6-OHDA, Parkinson hastalığı olan hastalarda endojen olarak oluşan katekolaminerjik bir nörotoksindir ve toksisitesi, mitokondride serbest radikaller oluşturma ve elektron taşıma zincirini inhibe etme yeteneğinden kaynaklanır^30,31. Norepinefrin alımı-1 taşıma mekanizmaları sayesinde, 6-OHDA, postganglionik sempatik nöronlar²⁸ gibi noradrenerjik nöronlar içinde birikebilir. Sonunda, nöron 6-OHDA tarafından yok edilir; Bununla birlikte, periferik sinir sistemindeki terminaller, amin seviyeleri hala azaldığında bile fonksiyonel aktivitenin restorasyonu ile yenilenir. 6-OHDA’ya yanıt olarak farklı organlar için farklı dozaj eşikleri de mevcuttur ve daha yüksek dozlarda 6-OHDA’nın daha spesifik olmayan etkiler sergilediği, nörotoksik sonuçlarını katekolamin içermeyen nöronlara ve hatta nöronal olmayan hücrelere genişlettiği gösterilmiştir. Noradrenerjik nöronların yanı sıra, dopaminerjik nöronlar da 6-OHDA’dan^{etkilenir 29}, bu da kimyasal sempatektomiyi postganglionik sempatik nöronlara cerrahi sempatektomiden daha az spesifik hale getirir.

Bu nedenle, cerrahi bir lomber sempatektomi, sempatik sinir sisteminin çeşitli yaralanma ve hastalık durumlarına nasıl katkıda bulunduğunu incelemek için farede çeşitli deneysel teknikler ve genetik manipülasyonlarla birleştirilebilen, sempatik innervasyonun alt ekstremitelere hedefli ablasyonunu sağlar.