Een gestandaardiseerde pijplijn voor het onderzoeken van menselijke cerebellaire grijze stofmorfometrie met behulp van structurele magnetische resonantie beeldvorming

Het cerebellum is een deel van de hersenen dat historisch geassocieerd is met motorische controle ^1,2,3 en wordt verondersteld integraal betrokken te zijn bij slechts een kleine reeks zeldzame ziekten, zoals erfelijke ataxie⁴. Convergerende onderzoekslijnen uit anatomische traceringsstudies bij niet-menselijke primaten, evenals studies naar menselijke laesies en neuroimaging, leveren echter overtuigend bewijs voor een rol van het cerebellum in een breed scala van cognitieve ^5,6,7, affectieve ^8,9,10,11 en andere niet-motorische functies ^7,12 (zie⁶  ter beoordeling). Bovendien zijn afwijkingen van het cerebellum in toenemende mate betrokken bij een breed scala aan neurologische en psychiatrische aandoeningen, waaronder de ziekte van Parkinson¹³, de ziekte van Alzheimer^14,15, epilepsie^16,17, schizofrenie¹⁸ en autismespectrumstoornis¹⁹ . Daarom is het essentieel geworden om het cerebellum op te nemen in functionele en structurele modellen van menselijke hersenziekten en normatieve gedragsvariabiliteit.

Anatomisch kan het cerebellum langs zijn superieure as worden verdeeld in drie lobben: voorste, achterste en flocculonodudulaire. De lobben zijn verder onderverdeeld in 10 lobben aangeduid met Romeinse cijfers I-X^20,21 (figuur 1). Het cerebellum kan ook worden gegroepeerd in middellijn (vermis) en laterale (hemisfeer) zones, die respectievelijk inputs ontvangen van het ruggenmerg en de hersenschors. De voorkwab, bestaande uit lobules I-V, is van oudsher geassocieerd met motorische processen en heeft wederzijdse verbindingen met cerebrale motorische cortices²². De achterkwab, bestaande uit lobules VI-IX, is voornamelijk geassocieerd met niet-motorische processen¹¹ en heeft reciproke verbindingen met de prefrontale cortex, posterieure pariëtale en superieure temporale cerebrale cortices ^8,23. Ten slotte heeft de flocculonodulaire kwab, bestaande uit lobule X, reciproke verbindingen met vestibulaire kernen die oogbewegingen en lichaamsevenwicht regelen tijdens houding en gang²¹.

Een groeiend aantal recente werken met behulp van functionele neuroimaging heeft het begrip van de functionele neuroanatomie van het cerebellum verder verfijnd dan de anatomische divisies. Zo zijn er bijvoorbeeld rusttoestand functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) technieken gebruikt om het patroon van functionele interacties tussen het cerebellum en cerebrum in kaart te^{brengen 24}. Bovendien toonden King en collega’s⁷ met behulp van een taakgebaseerde verkavelingsbenadering aan dat het cerebellum een rijk en complex patroon van functionele specialisatie over de hele breedte vertoont, wat blijkt uit verschillende functionele grenzen die verband houden met een verscheidenheid aan motorische, affectieve, sociale en cognitieve taken. Gezamenlijk benadrukken deze studies het belang van het onderzoeken van individuele cerebellaire subeenheden om volledige biologische karakteriseringen van cerebellumbetrokkenheid te ontwikkelen bij zowel gezonde variabiliteit als neurologische ziekten die worden gekenmerkt door veranderingen in de cerebellaire structuur en / of functie.

Het huidige werk richt zich op methoden voor het kwantificeren van lokale veranderingen in cerebellaire volume met behulp van structurele MRI bij mensen. Over het algemeen zijn er twee fundamentele benaderingen voor de kwantificering van regionaal hersenvolume met behulp van MRI-gegevens: op kenmerken gebaseerde segmentatie pt voxel-gebaseerde registratie. Op functies gebaseerde segmentatiebenaderingen maken gebruik van anatomische oriëntatiepunten en gestandaardiseerde atlassen om automatisch grenzen tussen subregio’s te identificeren. Mainstream softwarepakketten voor segmentatie zijn FreeSurfer²⁵, BrainSuite²⁶ pt FSL-FIRST²⁷. Deze pakketten bieden echter alleen grove verkavelingen van het cerebellum (bijvoorbeeld het labelen van de hele grijze stof en de hele witte stof in elke hemisfeer), waardoor de afzonderlijke cerebellaire lobben over het hoofd worden gezien. Deze benaderingen zijn ook gevoelig voor missegmentatie, met name overinclusie van de omringende vasculatuur.

Er zijn nieuwe machine learning- en multi-atlas-etiketteringsalgoritmen ontwikkeld, die een nauwkeurigere en fijnmazigere verkaveling van het cerebellum bieden, waaronder automatische classificatie van cerebellaire lobbenalgoritme met behulp van impliciete multi-boundary evolution (ACCLAIM^28,29), Cerebellaire analysetoolkit (CATK³⁰), meerdere automatisch gegenereerde sjablonen (MAGeT³¹), snelle automatische segmentatie van het menselijke cerebellum en zijn lobules (RASCAL³² ), graph-cut segmentation³³ en CEREbellum Segmentation (CERES³⁴). In een recent artikel waarin state-of-the-art volledig geautomatiseerde cerebellum parcellation benaderingen werden vergeleken, bleek CERES2 beter te presteren dan andere benaderingen ten opzichte van goudstandaard handmatige segmentatie van de cerebellaire lobben³⁵. Meer recent ontwikkelden Han en collega’s³⁶ een deep-learning algoritme genaamd ACAPULCO (Automatic Cerebellum Anatomical Parcellation using U-Net with locally constrained optimization), dat op gelijke voet presteert met CERES2, een brede toepasbaarheid heeft op zowel gezonde als geatrofieerde cerebellums, beschikbaar is in open-source Docker- en Singularity-containerformaat voor ‘off-the-shelf’ implementatie en tijdefficiënter is dan andere benaderingen. ACAPULCO verkaveld het cerebellum automatisch in 28 anatomische gebieden.

In tegenstelling tot feature-based segmentatie, werken voxel-gebaseerde registratiebenaderingen door een MRI nauwkeurig toe te wijzen aan een sjabloonafbeelding. Om deze toewijzing te bereiken, moeten de voxels in de oorspronkelijke afbeelding worden vervormd in grootte en vorm. De grootte van deze vervorming biedt effectief een maat voor het volume bij elke voxel ten opzichte van de gouden standaardsjabloon. Deze vorm van volumetrische beoordeling staat bekend als ‘voxel-gebaseerde ^{morfometrie’37}. Whole-brain voxel-gebaseerde registratiebenaderingen, zoals FSL-FLIRT³⁸ / FNIRT³⁹, SPM unified segmentation⁴⁰ en CAT12⁴¹, worden vaak gebruikt voor voxel-gebaseerde morfometrie. Deze benaderingen houden echter geen goed rekening met het cerebellum, wat resulteert in slechte betrouwbaarheid en validiteit in infratentoriale gebieden (cerebellum, hersenstam⁴²). Om rekening te houden met deze beperkingen, werd het SUIT -algoritme (Spatially Unbiased Infra-tentorial Template) ontwikkeld om de cerebellumregistratie te optimaliseren en de nauwkeurigheid van voxel-gebaseerde morfometrie^42,43 te verbeteren.

Feature-based segmentatie en voxel-gebaseerde registratiebenaderingen voor de schatting van regionaal cerebellair volume hebben fundamentele sterke en zwakke punten. Segmentatiebenaderingen zijn aanzienlijk nauwkeuriger voor het kwantificeren van het volume van anatomisch gedefinieerde gebieden (bijv. Lobules³⁵). Grenzen tussen verschillende functionele modules van het cerebellum zijn echter niet in kaart gebracht op zijn anatomische folia en fissuren (equivalent aan gyri en sulci van het cerebrum⁷). Aangezien op registratie gebaseerde benaderingen niet worden beperkt door anatomische oriëntatiepunten, is fijnmaziger ruimtelijke inferentie en hoogdimensionale structuurfunctiekartering van het cerebellum mogelijk⁴⁴. Segmentatie- en registratiebenaderingen zijn samen complementair aan elkaar en kunnen worden gebruikt om verschillende onderzoeksvragen te beantwoorden.

Hier wordt een nieuwe gestandaardiseerde pijplijn gepresenteerd, die deze bestaande, gevalideerde benaderingen integreert om geoptimaliseerde en geautomatiseerde verkaveling (ACAPULCO) en voxel-gebaseerde registratie van het cerebellum (SUIT) voor volumetrische kwantificering te bieden (figuur 2). De pijplijn bouwt voort op de gevestigde benaderingen om kwaliteitscontroleprotocollen op te nemen, met behulp van kwalitatieve visualisatie en kwantitatieve uitschietersdetectie, en een snelle methode voor het verkrijgen van een schatting van het intracraniale volume (ICV) met behulp van Freesurfer. De pijplijn is volledig geautomatiseerd, met handmatige interventie die alleen nodig is voor het controleren van de kwaliteitscontrole-uitgangen, en kan worden uitgevoerd op Mac-, Windows- en Linux-besturingssystemen. De pijplijn is vrij beschikbaar zonder beperkingen van het gebruik ervan voor niet-commerciële doeleinden en is toegankelijk via de ENIGMA Consortium Imaging Protocols-webpagina (onder “ENIGMA Cerebellum Volumetrics Pipeline”), na het invullen van een kort registratieformulier⁴⁵.

Alle vereiste software wordt vermeld in de tabel met materialen en gedetailleerde zelfstudies, inclusief een live demonstratie, zijn beschikbaar bij het downloaden van de pijplijn, naast het hieronder beschreven protocol. Ten slotte worden representatieve resultaten verstrekt, van de implementatie van de pijplijn in een cohort van mensen met Friedreich-ataxie (FRDA) en leeftijds- en geslachtsgematchte gezonde controles, naast aanbevelingen voor statistische inferentiële analyses op groepsniveau.