Summary

Facile Herstellung von 4-substituierte Chinazolinderivate

Published: February 15, 2016
doi:

Summary

A protocol for facile preparation of 4-substituted quinazoline derivatives from 2-aminobenzophenones, thiourea and dimethyl sulfoxide is presented.

Abstract

Angegeben ist in diesem Papier ein sehr einfaches Verfahren zur direkten Herstellung von 4-substituierten Chinazolin-Derivate aus einer Reaktion zwischen substituierten 2-Aminobenzophenone und Thioharnstoff in Gegenwart von Dimethylsulfoxid (DMSO). Dies ist eine einzigartige komplementäre Reaktionssystem, in dem Thioharnstoff thermische Zersetzung erfährt Carbodiimid und Schwefelwasserstoff zu bilden, wobei die früheren reagiert mit 2-Aminobenzophenon 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine Zwischenprodukt zu bilden, während Schwefelwasserstoff mit DMSO reagiert zu geben Methanthiol oder andere schwefelhaltige Molekül, welches dann als eine komplementäre Reduktionsmittel 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine Zwischen in 4-phenyl-1,2-dihydrochinazolin-2-amin zu reduzieren. Anschließend ergibt die Abspaltung von Ammoniak aus 4-phenyl-1,2-dihydrochinazolin-2-amin Chinazolinderivat ersetzt. Diese Reaktion gewöhnlich gibt Chinazolinderivat als Einzelprodukt aus 2-Aminobenzophenon ergeben, wie durch GC / MS überwachtAnalyse, zusammen mit einer kleinen Menge von schwefelhaltigen Molekülen, wie Dimethyldisulfid, Dimethyltrisulfid, usw. Die Reaktion wird üblicherweise in 4-6 h bei 160 ºC in kleinen Maßstab vervollständigt aber wenn durchgeführt in großem Maßstab kann über 24 Stunden dauern. Das Reaktionsprodukt kann leicht durch Waschen gereinigt werden aus DMSO mit Wasser, gefolgt von Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie.

Introduction

Substituierte Chinazoline, als eine einzigartige Art von Heterocyclen, wurden für eine Vielzahl von biologischen Aktivitäten bekannt, einschließlich Antibiotika, antidepressive 1, 2 entzündungshemmende, 3,4 antihypertensiven, Antimalaria 3, 5 und anti-tumorale, 6 ua . Hinzu kommt, 4-substituierte Chinazoline, beispielsweise 4-aryl-chinazoline, mit anti-Plasmodien Aktivität 7 haben, wie epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) Tyrosinkinaseinhibitoren, 8 zentral dämpfenden, 9 und Antibiotika gegen Methicillin-resistenten Staphylococcus anerkannt aureus und Vancomycin-resistente Enterococcus faecalis. 10 aufgrund seiner breiten Spektrum biologischer Aktivitäten, Syntheseverfahren für substituierte Chinazoline sind weitgehend erforscht. Als Beispiel haben mehr als 25 Syntheseverfahren bereits für die Herstellung von 4-phenylquinazolines berichtet. 11 Repsentativen Methoden, um die Bildung von 4-phenylquinazolines aus 2-Aminobenzophenone und Formamid in Gegenwart von Bortrifluorid-Etherat (BF 3 · Et 2 O) 12 oder Ameisensäure, 13 oder aus der Reaktion von 2-Aminobenzophenone mit Urotropin und Ethylbromacetat umfassen, 14 oder die Reaktion mit Aldehyd und Ammoniumacetat in Gegenwart eines Oxidationsmittels. 15

Anders als bei den obigen Reaktionen feuchtigkeitsempfindlichen Reagenz (zB BF 3 · Et 2 O) oder teure Reagenzien (beispielsweise Urotropin und Ethylbromacetat), ein einfaches Verfahren, das leicht 2-Aminobenzophenone in entsprechende 4-phenylquinazolines in Dimethylsulfoxid umwandeln kann ( DMSO) in Gegenwart von Thioharnstoff wurde erforscht. Weitgehend mechanistische Studien über diese Reaktion zeigen, dass es sich um eine komplementäre Reaktion ist Carbodiimid, in dem Thioharnstoff thermische Zersetzung zu bilden erfährt undSchwefelwasserstoff, wo Carbodiimid mit 2-Aminobenzophenon zu bilden reagiert 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine Zwischen, während DMSO verwendet wird, nicht nur als Lösungsmittel, sondern auch das Reagenz zu erzeugen schwefelhaltigen Reagens reduziert wird, wenn es mit Wasserstoff reagiert, Sulfid (entstehen auch aus Thioharnstoff). Dann werden die schwefelhaltigen Reduktionsmittel verringern das 4-phenylquinazolin-2 (1H) -imine Zwischen 4-phenyl-1,2-dihydrochinazolin-2-amin zu bilden, die Abspaltung von Ammoniak unterliegt 4-phenylchinazolin zu bilden. Diese Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von 135 bis 160 ° C durchgeführt und können leicht mittels herkömmlicher Ölbadheizung auf Heizplatte oder unter Mikrowellenbestrahlung durchgeführt werden. Diese Reaktion wird in Abbildung 1 allgemein dargestellt.

Abbildung 1

Abbildung 1: Eine allgemeine Reaktion zwischen 2-Aminobenzophenon undThioharnstoff in DMSO. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.

Protocol

Achtung: Bitte lesen Sie alle relevanten Sicherheitsdatenblätter (MSDS) vor dem Gebrauch. Während 2-Aminobenzophenone geruchlos sind, einige schwefelhaltige Moleküle werden in dieser Reaktion erzeugt. Daher sollte immer guten Zustand der Lüftung eingesetzt werden. Bitte verwenden Sie alle geeigneten Praxis Sicherheit, wenn die Reaktionen bei einer Temperatur von mehr als 140 ° C durchgeführt wird, als Druck über 5 bar gehen kann wie unter Mikrowellenbestrahlung aufgezeichnet. Wenn die Temperatur auf 160 ° C eing…

Representative Results

Die GC-Analyse der Reaktionsmischung vor der Reaktion 5 Stunden nach der Reaktion unter Mikrowellenbestrahlung, und 10 Stunden nach der Umsetzung unter Mikrowellenbestrahlung bei 150 ° C sind in Abbildung 2 dargestellt, welche deutlich die Verfahren dieser ordentlich Reaktion zeigt. Die Massenspektren von 2-Aminobenzophenon und 4-phenylchinazolin sind in Abbildung 3 und 4 jeweils dargestellt. Eine scheinbare Mechanismus für die Reaktio…

Discussion

Dieses saubere Reaktion (wie in 2 gezeigt) scheint sehr interessant zu Beginn als Molekulargewicht des Produkts nur von 9 in Bezug auf die des Ausgangsmaterials erhöht wird (wie in 3 und 4 gezeigt). Dies klingt nicht möglich, da das Atomgewicht von Kohlenstoff ist 12. Sehr wahrscheinlich Einführung von einem Kohlenstoffatom in einem Molekül, das Molekulargewicht von mindestens 12 zunehmen, wenn die zugehörigen Wasserstoffatom (e) nicht enthalten waren. Daher wurde …

Declarações

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

The financial support from the National Science Foundation (NSF, grant number 0958901), the Robert Welch Foundation (Welch departmental grant BC-0022 and the Principal Investigator grant BC-1586), and the University of Houston-Clear Lake (FRSF grant) are greatly appreciated.

Materials

2-Aminobenzophenone Alfa Aesar A12580 98% purity, with tiny impurity as seen on Figure 1(A) in the manuscript.
Thiourea Acros 138910010 1 KG package, 99%, extra pure
Dimethyl Sulfoxide Acros 326880010 Methyl sulfoxide, 99.7+%, Extra Dry, AcroSeal®
N,N-Dimethylformamide Acros 348430010 N,N-Dimethylformamide, 99.8%, Extra Dry over Molecular Sieve, AcroSeal®
Ethyl Acetate Acros 610170040 Ethyl acetate, used as solvent for GC/MS analysis
Preparative TLC plate Sigma-Aldrich Z740216 SIGMA PTLC (Preparative TLC) Glass Plates from EMD/Merck KGaA
Rotavapor Buchi Rotavapor R-205 Use to dry solvent
Microwave Reactor Biotage Initiator+ Use to carry out chemical reaction under microwave irradiation
Hotplate IKA RCT basic use to carry out thermal chemical reaction

Referências

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Wang, D. Z., Yan, L., Ma, L. Facile Preparation of 4-Substituted Quinazoline Derivatives. J. Vis. Exp. (108), e53662, doi:10.3791/53662 (2016).

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