Idén med att applicera elektricitet till den mänskliga hjärnan att modulera dess aktivitet har studerats sedan urminnes tider. I själva verket har skrifter från så tidigt som den ^{11: e-talet} visat sig att beskriva användningen av torpeden elektriska fiskar vid behandling av epileptiska anfall ^1. Ändå är det inte förrän nyligen som icke-invasiv hjärnstimulering har fått stort intresse i forskarvärlden som det visat sig ge modulerande effekter på kognitiv funktion och motorisk respons ^2. Medan transkraniell magnetisk stimulering (TMS) har studerats sedan början av 1980-talet ^3, har nyligen intresse för transkraniell likström stimulering (TFF) ökade som det nu anses vara en livskraftig behandlingsalternativ för ett brett spektrum av neuropatologier, såsom stroke ^4, alkoholberoende ^5, och kronisk smärta ^6. TFF har många fördelar jämfört med neurostimulering tekniker som TMS, till exempel,eftersom det är relativt billigt, smärtfri, tolereras väl av patienter, och portabel, vilket sålunda gör det möjligt att administrera vid sängkanten ^7. Faktum är att endast en liten andel av patienterna upplever en mild stickande känsla under stimuleringen ^8. Dock försvinner denna känsla vanligtvis efter några sekunder ^9. Följaktligen TFF gör robusta dubbelblinda och placebokontrollerade studier eftersom en majoritet av deltagarna kan inte skilja bluff stimulering från verkliga stimulering ^9,10.

TFF involverar induktion av en konstant låg strömstyrka elektrisk ström (1-2 mA) appliceras till cortex via ytelektroder placerade på hårbotten av ämnet. Elektroderna är vanligtvis placerad i saltlösningsindränkta svampar eller direkt på hårbotten med en EEG-typ pasta. Att genomföra en TFF studie, fyra parametrar måste kontrolleras av försöks: 1) hur länge stimulans; 2) intensiteten i stimuleringen; 3) elektroden storlek; och 4) elektrodmontage. I standardprotokoll, är den "aktiva" elektroden placeras över området av intresse medan referenselektroden är vanligtvis placerad över supraorbital regionen. Strömmen flyter från den positivt laddade anoden mot den negativt laddade katoden. Effekten av TFF på primära motoriska cortex (M1) bestäms av polariteten för stimulering där anodstimulering ökar retbarhet av en population av neuroner och katodstimulering minskar ^11. Till skillnad från TMS, är otillräcklig för att producera aktionspotentialer i kortikala neuroner den inducerade strömmen. Förändringarna i kortikal retbarhet tros vara på grund av moduleringen av membranet neuronal tröskel leder till antingen den hyperpolarisering av membranpotentialer eller ett underlättande av depolarisering av neuroner beroende på riktningen för strömflöde ^8,11. Varaktigheten av retbarhet förändringar kan kvarstå i upp till 90 min efter den förskjutnaav stimulans, beroende på stimulering längd ^11,12.

TFF och Motor Rehabilitering

M1 har i stor utsträckning använts som ett mål för stimulering eftersom upphetsning förändringar framkallade av TFF kan kvantifieras genom motorn framkallade potentialer (ledamöter) inducerade av enstaka puls TMS ^3. Tidiga studier som visar möjligheten att mäta polaritet specifika upphetsning förändringar inducerade av TFF har använt M1 som ett mål för stimulering ^11,12. Sedan dess har M1 förblivit ett av de primära målen för TFF i studier med både kliniska populationer och friska individer på grund av dess betydelse i motorik, minne bildning och konsolidering av motorik ^12.

Hjärnan är beroende av ett komplext samspel mellan motor regioner i båda hjärnhalvorna för att utföra en rörelse ^14. När ett område är skadad, efter att ha drabbats av en stroke till exempel inter-hemispheric interaktioner förändras. Studier på hjärnplasticitet har visat att de motoriska områden i hjärnan anpassa sig till denna modifikation på olika sätt ^15. För det första kan de intakta, omgivande regioner av det skadade området blir overactived, vilket leder till hämning av det skadade området – en process som kallas intra-hemispheric inhibition. För det andra kan den homologa regionen i det skadade området blir overactivated och utöva hämning på den skadade hemisfären – en process som kallas inter hemispheric inhibition. Den drabbade M1 kan därför dubbelt straffade: först av skadan och andra genom inhibition kommer från både opåverkade M1 och den omgivande regionen i den drabbade M1 ^16. En ny studie har visat att en ökad retbarhet i opåverkade halvklotet är kopplat till långsammare rehabilitering ^17, som har beskrivits som maladaptiv inter hemispheric konkurrens ^18.

Förståelse plasticitet uppträder efteren stroke kan leda till utveckling av neuromoduleprotokoll som kan återställa interhemispheric interaktioner ^19. Tre huvud TFF behandlingar har föreslagits för patienter med motoriken efter stroke ^20,21. Den första behandlingen syftar till att aktivera den skadade motorn cortex genom ett ensidigt anodstimulering (a-TFF). I detta fall syftar stimulering vid direkt ökande aktivitet i perilesional områden, som tros vara avgörande för återhämtning. I själva verket har studier visat förbättring av paretic övre eller nedre extremiteterna efter denna behandling ^22-26. Den andra behandlingen har utvecklats med målet att minska över aktivering av contralesional halvklotet genom att tillämpa ensidiga katod TFF (c-TFF) över den intakta M1. Här syftar stimulering vid indirekt öka aktiviteten i perilesional områden genom interhemispehric interaktioner. Resultat från dessa studier har visat förbättring av motor funktipå efter att c-TFF ^4,27-29. Slutligen syftar tredje behandlingen på att kombinera de excitatoriska effekterna av a-TFF över den skadade M1 med de hämmande effekterna av c-TFF under opåverkade M1 som använder bilaterala TFF. Resultaten har visat förbättringar i motorisk funktion efter bilaterala TFF ^27,30,31. Dessutom visade större förbättringar följande bilaterala TFF jämfört med både ensidiga metoder ³² en studie.

Fysiologiska Mekanismer för TFF

Trots den ökande användningen av TFF vid behandling av stroke, den fysiologiska mekanism som ligger bakom dess effekter förblir okänd ^33. En bättre förståelse av de fysiologiska effekterna skulle kunna bidra till att utveckla bättre behandlingsalternativ och kan leda till standardiserade protokoll. Som tidigare nämnts, kan effekterna av TFF pågå i upp till 90 min efter förskjutningen av stimulans ^11,12. Därför hyperpolarisering / depolarisationprocesser kan inte helt förklara långtidseffekter ^33,34. Olika hypoteser har föreslagits beträffande den fysiologiska mekanismen bakom TFF efter-effekter på M1 inklusive förändringar i frisättningen av neurotransmittorer, proteinsyntes, jonkanal funktion eller receptoraktivitet ^34,35. Insikter i denna fråga först förvärvats genom farmakologiska studier som visar en dämpning av efterverkningarna av anod och katodstimulering på M1 retbarhet vid glutamaterga N-metyl-D-aspartat (NMDA) receptorantagonist dextrometorfan ^36,37 medan motsatt effekt visades med hjälp av en NMDA-receptoragonist ^38. NMDA-receptorer tros vara inblandade i inlärning och minnesfunktion genom långtidspotentiering (LTP) och långtidsdepression (LTD), båda medierad av glutamaterg och GABAerga nervceller ^39,40. Djurstudier är i linje med denna hypotes eftersom de har visat att a-TFF inducerar LTP ^13.

<p class = "jove_content"> Trots de betydande framsteg som gjorts i vår förståelse av de verkningsmekanismer som ligger bakom TFF effekter, farmakologiska protokoll presentera viktiga begränsningar. I själva verket kan läkemedelsverkan inte vara lika rumsligt specifika som TFF, i synnerhet när det gäller mänskliga experiment, och verkningsmekanismen för deras effekter är främst på grund av postsynaptiska receptorer ^34. Därför finns det ett behov av att undersöka mer direkt effekterna av TFF på den mänskliga hjärnan. Protonmagnetisk resonansspektroskopi ^(1H-MRS) är en bra kandidat eftersom det tillåter icke-invasiv in vivo detektion av neurotransmittor koncentrationer i ett visst område av intresse. Denna metod är baserad på principen att varje proton innehållande neurokemiska i hjärnan har en specifik molekylstruktur och därmed producerar kemiskt specifika resonanser som kan detekteras med ¹ H-MRS ^41. Den förvärvade signalen från hjärnan volym iIntresset genereras från alla protoner som genljuder mellan 1 och 5 ppm. De förvärvade neurokemikalier finns representerade på ett spektrum och ritas som en funktion av deras kemiska skift med några klart urskiljbara toppar, men där många resonanser från olika neurokemikalier överlappar varandra. Signalintensiteten för varje topp är proportionell mot koncentrationen av den neurometabolite ^41. Mängden neurokemikalier som kan kvantifieras beror på styrkan av det magnetiska fältet ^42,43. Dock låg koncentration metaboliter, som skyms av mycket starka resonanser, är svåra att kvantifiera vid lägre fältstyrka såsom 3 T. Ett sätt att få information om sådana överlappande signaler är att ta bort de starka resonanser via spektral redigering. En av sådana tekniker är en MEGA-PRESS sekvens, som tillåter detektering av γ-aminosmörsyra (GABA) signaler ^44,45.

Endast ett fåtal studier har undersökt effekten av TFF påhjärnans ämnesomsättning med hjälp av ^1H-MRS i motor ^34,46 och icke-motoriska områdena ^47. Stagg och medarbetare ³⁴ bedömt effekterna av a-TFF, c-TFF och bluff stimulering på M1 metabolism. De fann en signifikant minskning av GABA koncentrationen efter en-TFF, och en betydande minskning av glutamat + glutamin (Glx) och GABA efter c-TFF. I en annan studie rapporterades att mängden förändringar i GABA koncentrationen framkallade av en-TFF över M1 var relaterad till motorisk inlärning ^46.

Dessa studier belysa potentialen i att kombinera ¹ H-MRS med TFF för att öka förståelsen för den fysiologiska mekanismen bakom effekten av TFF på motoriska funktioner. Dessutom är användningen av kliniska protokoll såsom a-TFF och c-TFF över M1 användbart eftersom deras beteendeeffekter är väl studerade och kan vara direkt relaterade till fysiologiska resultat. Därför är ett standardprotokoll för att kombinera bilateralt TDCS och ¹ H-MRS demonstreras i friska deltagare med hjälp av en 3 T MR-system. Bihemispheric TFF presenteras att kontras data med en tidigare MRS studie där ensidiga katod eller ensidiga anodal TFF applicerades över motor cortex ^34. Protokollet beskrivs specifikt för stimulering med en NeuroConn stimulator i en Siemens 3 T scanner utför MEGA-PRESS ¹ H-MRS.